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关键词：甲基乙二醛（MGO）；癌症；Cell
研究显示，癌症发病率快速增长，在中青年人群增长尤为明显；医学科学家也在努力寻找其中的原因，但目前只能提供大致的推断，却迟迟找不到确切的机制。
  • 早发型结直肠癌有六种危险因素，包括饮食风险、饮酒、吸烟、体力活动量低、体重指数（BMI）高和空腹血糖高。
  • 早发型乳腺癌的主要危险因素是饮酒（4.5%）、吸烟（4.4%）、高饮食红肉（2.9%）。
  • 早发型气管-支气管-肺（TBL） 癌症 ，吸烟（41.4%）是最重要的危险因素，其次是低水果饮食（4.4%）和高空腹血糖（3.2%）。
刚刚，英国王妃42岁公开确诊癌症，背后数据：早发型癌症增长79%；医学科学家却仍未查明：为什么越来越多年轻人患上癌症！
上述临床数据充分展示了饮食与癌症之间存在着密切的关联；但做研究的都知道1）相关不是因果；2）没有机制就没有药效。只有找到饮食与癌症直接关联的机制，才有方便针对靶点进行干预、从而高效地预防及治疗癌症。
2024年4月11日，由剑桥大学新加坡癌症科学研究所完成的最新研究揭示了饮食习惯、代谢状态与癌症风险之间存在着一条此前未知的联系，这项发现有望帮助我们更好地预防癌症；因为其极强的创新性，这项研究发表在Cell杂志【1】。
我们直接给出这项研究最核心的结果：
不良饮食习惯如何增加癌症风险？
  • 新加坡和英国的科学家们发现，葡萄糖代谢变化会增加细胞内甲基乙二醛（MGO）的含量，从而暂时抑制一种叫做 BRCA2 的抑癌基因，推动癌症的形成。
  • 研究表明，不良饮食习惯或未受控制的代谢疾病（如糖尿病）会增加癌症风险。

（如需原文请和healsanq联系，备注20240411Cell）
  • 选题：
研究人员最初希望了解哪些因素会增加癌症易感人群的风险，意外发现了一条连接能量消耗通路与癌症发生的深层机制。
▽ 研究发现，突变的Kras信号通路会导致糖酵解通路的升高，从而导致MGO的积累。MGO的积累会引发DNA损伤，表现为gH2AX的形成。
  • 人源样本研究：
从 BRCA2 基因存在单拷贝缺陷的人群样本入手，研究人员发现，这些细胞对甲醛（MGO）更为敏感，而甲醛是由葡萄糖在糖酵解过程中分解所产生的。
▽ MGO诱导了携带单等位基因型BRCA2突变的细胞中BRCA2蛋白的降解，并导致DNA复制的受阻和DNA损伤的形成。
  • 动物模型验证：
在乳腺及胰腺癌小鼠模型中，研究人员也验证了上述发现。
关键机理：MGO 如何致癌？
  • 糖酵解的副产物：
MGO 是糖酵解的副产物，正常情况下，一对酶会将其维持在较低水平。但在 MGO 水平过高的状态下（例如糖尿病患者），它会形成有害的化合物，损伤 DNA 和蛋白质。
▽ GLO1和ALKBH7的缺失会导致BRCA2蛋白的降解，并增加细胞内MGO的积累。GLO1或ALKBH7的缺失会降低携带单等位基因型BRCA2突变的细胞的增殖能力。
  • 抑癌基因失活：
MGO 会暂时失活 BRCA2 的抑癌功能，导致与癌症发展相关的突变。但由于 BRCA2 基因并非永久失活，正常的蛋白会在之后恢复。
不过，如果细胞持续暴露在 MGO 之下，随着 BRCA2 蛋白功能的反复失活，会发生累积致癌突变的现象。
▽ 在人类乳腺癌组织中，MGO的积累与DNA损伤和特定的突变模式相关。这些突变模式在携带单等位基因型BRCA2突变的乳腺癌中更为常见。
▽ 通过长期培养和间歇性MGO暴露，可以诱导BRCA2突变细胞中的SBS突变。这种突变模式的出现不依赖于BRCA2的丧失，而是由于MGO诱导的BRCA2半缺失。
编者按：
简单总结本研究的核心结果
  • 代谢变化可致癌：研究结论表明，葡萄糖代谢变化可以通过 MGO 干扰 BRCA2 功能，促进癌症的发生和发展。
  • 预防与筛查：由于 MGO 会暂时削弱 BRCA2 蛋白的 DNA 修复能力，即使是 BRCA2 基因正常的个体，长期的不良饮食或未受控的糖尿病都可能增加癌症风险。
这项研究的重大意义
  • 深化认知：该研究负责人、癌症药理学家 Li Ren Kong 表示，这项发现提高了我们对饮食和体重控制在癌症风险管理中重要性的认识。
  • 颠覆传统理论：研究还挑战了有关抑癌基因作用方式的传统理论--由 Knudson 在 1971 年提出的“双打击”假说。该假说认为，一个细胞中的两个抑癌基因拷贝都必须被永久性失活，癌症才会发生。
对我们的启发
这一新发现可能有助于我们制定更为有效的癌症预防，尤其是控制甲基乙二醛（MGO）的摄入量。
根据Chat GPT的总结，下面是降低MGO摄入的重要提示：
控制甲基乙二醛（MGO）的摄入主要关注于减少高MGO含量食物的消费。甲基乙二醛是一种有机化合物，常见于热处理或加工的食物中，特别是在通过高温烹饪加工的食物，如烤、煎或油炸食品中。
以下是一些减少MGO摄入的方法：
  1. 降低烹饪温度和时间：避免在高温下长时间烹饪食物。例如，选择蒸或炖的烹饪方式，而不是烧烤或油炸。
  2. 选择新鲜食物：新鲜未加工的食物中MGO含量较低。尽量选用新鲜的水果、蔬菜和未加工的肉类。
  3. 避免或减少加工食品的摄入：加工食品，尤其是那些经过高温处理如烘烤和炸制的食品，往往含有更高水平的MGO。
也期待这项研究对各位同仁有所启发，在此基础上快速拓展自己的转化医学研究。
参考资料来源：
【1】 Zwirner S,  et al. First-in-class MKK4 inhibitors enhance liver regeneration and prevent liver failure. Cell. 2024 Mar 8:S0092-8674(24)00225-3. doi: 10.1016/j.cell.2024.02.023. Epub ahead of print. PMID: 38490194.
声明：
本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现，以作科学文献记录和科研启发用；并不代表作者或本公众号的观点。
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编辑：Jessica，微信号：Healsanq；加好友请注明理由。助理：ChatGPT
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