膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。在全球范围内，膀胱癌发病率位居恶性肿瘤的第9位。

膀胱癌中最常见的类型是尿路上皮癌，占90%。

在HER2高表达的癌症类型中，尿路上皮癌（UC）紧随乳腺癌和胃癌之后，位列第三。因此，HER2靶向治疗自然不能忽视这个可以大展身手的适应症。
在一项临床研究中，对185名中国山东省高级别UC进行了HER2 IHC 表达检测， 其中26名（14%）IHC 结果为0， 32 名 (17.3%) 结果为 1+ ，110 名 (59.5%) 为2+ ， 17 名为3+ (7.6%)。[1]

所以，关键的问题是：HER2蛋白的表达量到底要有多高，患者才能从靶向治疗获益？
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RC48-ADC
RC48-ADC (维迪西妥单抗, 荣昌生物) 以肿瘤细胞表面的HER2蛋白为靶点，能精准识别癌细胞，并经内吞作用进入肿瘤细胞内部，利用所挂载的化疗药物杀死癌细胞。
RC48-ADC是荣昌生物研发的HER2 ADC药物，最早于2021年获批的适应症是局部晚期或转移性胃癌，适用者为至少接受过2种系统化疗的HER2过表达患者，免疫组化结果为2+或3+。
2022年1月，RC48-ADC在中国获批尿路上皮癌适应症，适用者为接受过含铂化疗且HER2高表达（免疫组化检查结果为2+或3+）的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。
RC48-ADC在HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的进行的2期临床试验，是开放标签、多中心、单臂、非随机化临床研究，入组标准为经组织学证实为UC、HER2阳性、ECOG PS评分0-1、接受过至少1次既往全身治疗。[2]
共入组了43例患者参加临床试验，中位年龄64岁，患者接受了RC48-ADC单药治疗，主要终点为客观缓解率(ORR)，为60.5%。疾病控制率为90.7%。在HER2基因扩增（FISH+）或表达量最高（IHC3+）的亚群中，客观缓解率更高，达70.6% (12/17) 。
常见的与治疗相关的不良事件包括白细胞减少（51.2%）、感觉减退（41.9%）、脱发（41.9%）、中性粒细胞减少（37.2%）、疲劳（34.9%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（32.6%）以及天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（32.6%）。其中大多数不良事件为1级或2级。[2]
对于HER2低表达或者不表达的UC，HER2 ADC 能达到怎样的效果呢？这就要看一个2期临床试验（NCT04073602）的结果了。
这是一项开放标签、单中心、单臂的研究， 纳入的尿路上皮癌患者至少接受过一种系统治疗，且HER2 IHC结果为 0或1+，ECOG体能状态评分为0或1。患者每两周接受一次RC48-ADC（2mg/kg）治疗。[3]
截至2022年2月，共有19名患者入组，6名患者为IHC 0，13名患者为IHC 1+。对于所有19名患者中，RC48-ADC治疗的客观缓解率为26.3%。细分一下，所有的客观缓解均来自HER2 IHC 1+患者（ORR 38%, 5/13）。所有6名IHC 0患者都没有出现缓解，但均显示疾病稳定。
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DS-8201
DS-8201，中文名德曲妥珠单抗（优赫得®），是目前临床上最能打的HER2 ADC。
2024年4月5日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布加速批准DS-8201优赫得®用于治疗不可切除或转移性HER2阳性的实体瘤患者。这是首款全癌种批准的HER2靶向治疗药物。
既然是全癌种实体瘤，那就包括膀胱癌。
FDA的紧急批准，是基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02这三项二期试验中HER2阳性IHC 3+肿瘤患者亚组的结果。因此，对于免疫组化结果为2+的UC患者，目前还没有被DS-8201所批准的适应症所覆盖。
在DESTINY-PanTumor02 临床研究中，DS-8201 在IHC 3+膀胱癌患者中的ORR为56.3%[4]
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HER2 ADC + PD-1抗体
在美国，已经有5款PD－1抑制剂被批准用于膀胱癌的治疗，使用单一的免疫检查点抑制剂的免疫疗法是标准的、指南推荐的二线治疗方案。HER-2 ADC 与PD－1抑制剂的联用，是目前正在临床试验中的探索。
在转移性尿路上皮癌（mUC）患者的治疗中，RC48-ADC联合托瑞普利单抗（toripalimab）显示出良好的疗效，临床研究的结果报道于2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会。
关2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上的一篇海报讨论会议的摘要。这篇文章讨论了一种新型人源化抗HER2抗体药物偶联物（ADC）RC48-ADC与针对PD-1的人源化IgG4单克隆抗体托瑞普利单抗（toripalimab）联合治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者的初步研究结果。
这是一项开放标签、多中心、1b/II期试验（NCT04264936），入组患者接受RC48-ADC治疗，剂量为 1.5或2 mg/kg，每两周联合使用3mg/kg托瑞普利单抗。
  • 研究结果：
    • 安全性：未观察到剂量限制性毒性，推荐剂量为RC48-ADC 2mg/kg +      托瑞普利单抗3mg/kg，每两周一次。
    • 疗效：在中位随访8.0个月时，36名患者至少进行了一次肿瘤评估，最佳客观缓解率（ORR）为83.3%，确认的ORR为76.7%（95%CI:      57.7, 90.1），包括10%的完全缓解（CR）。
    • HER2和PD-L1状态：根据HER2和PD-L1状态，确认的客观缓解率有所不同。HER2      IHC（2+或3+）和PD-L1（+）的患者cORR为100%；HER2（2+或3+）和PD-L1（-）的患者为92.3%；HER2（0或1+）和PD-L1（+）的患者为50%；HER2（0或1+）和PD-L1（-）的患者为50%。
    • 疾病控制率（DCR）：为96.7%（95%CI: 82.8, 99.9）。
  • 不良事件：最常见的治疗相关不良事件包括ALT/AST升高（65.9%）、周围感觉神经病变（58.5%）、食欲减退（56.1%）、乏力（56.1%）、高甘油三酯血症（48.8%）。3级及以上的治疗相关不良事件（TRAEs）包括γ-谷氨酰转移酶升高（12.2%）、ALT/AST升高（7.3%）、乏力（7.3%）、高甘油三酯血症（4.9%）和中性粒细胞减少症（4.9%）。9名患者（22.0%，7.3%     ≥ G3）出现了免疫相关不良事件（irAEs），包括免疫相关性肺炎、肝炎和肌炎。
这项研究的结论表明，RC48-ADC与抗PD-1抗体托瑞普利单抗的联合治疗在转移性UC患者中显示出有希望的疗效和可控的安全性。
这些数据为正在进行的随机对照试验提供了基础，以确认RC48-ADC和托瑞普利单抗的联合治疗是否可以取代一线化疗方案[5]。
在另外一个临床试验中，16名经一线治疗失败的局部晚期/转移性尿路上皮癌患者接受了RC48-ADC联合PD-1抑制剂替雷利珠单抗（tislelizumab）的治疗，剂量分别240mg／2周（RC48-ADC）和240mg／3周（替雷利珠单抗），结果类似：
随访的中位时间为14个月，期间一个患者为完全缓解（CR），9个患者为部分缓解，ORR 为62.5%。联合治疗的疗效与HER2表达量正相关，在10例 IHC 2+的患者中， ORR为70%；在6例 HER2 IHC 为1+的患者中， ORR为50%。
总结一下：对于转移性UC，HER2 ADC靶向治疗已经成为一种标准治疗方案，治疗效果与HER2过表达量成正相关。HER2 ADC与PD-1抑制剂的联用，可提高HER2靶向治疗的疗效，待临床试验验证之后，预计将成为未来的标准治疗方案，且有可能取代化疗，成为转移性UC的一线治疗方案。
参考文献：
1. Zhu, K., et al., Expression of HER2 in high-grade urothelial carcinoma based on Chinese expert consensus and the clinical effects of disitamab vedotin-tislelizumab combination therapy in the treatment of advanced patients. Front Pharmacol, 2024. 15: p. 1355081.
2. Sheng, X., et al., A phase II study of RC48-ADC in HER2-positive patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 2019.
3. Xu, H., et al., A phase II study of RC48-ADC in HER2-negative patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 2019. 37: p. 4509-4509.
4. Meric-Bernstam, F., et al., Efficacy and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Expressing Solid Tumors: Primary Results From the DESTINY-PanTumor02 Phase II Trial. J Clin Oncol, 2024. 42(1): p. 47-58.
5. Sheng, X., et al., Preliminary results of a phase Ib/II combination study of RC48-ADC, a novel humanized anti-HER2 antibody-drug conjugate (ADC) with toripalimab, a humanized IgG4 mAb against programmed death-1 (PD-1) in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 2022. 40: p. 4518-4518.
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