用数据，来辨清事实。
关键词：GLP-1受体激动剂；Bhaumik年度突破奖；2024
摘要：
由于Lotte Bjerre Knudsen和Richard DiMarchi的卓越贡献，原本难以成药的GLP-1受体激动剂类（GLP-1 RA）不仅成为治疗糖尿病的药物，更成功转型为对抗肥胖症的最有力武器，还在神经变性病的治疗中展示了巨大的潜力。
该药物的疗效显著，副作用相对较少，因此在医学界广受瞩目。两位科学家因其开创性工作获得2024年度Mani L. Bhaumik 年度突破奖（Bhaumik Breakthrough of the Year Award）【1】。
（点击👆，关注GLP-1受体激动剂的系列研究进展）
1，GLP-1 RA 研发历程
GLP-1 RA的发展可以追溯到20世纪70年代。为降低血糖，科学家们当时研究如何利用肽调节食物摄入后的葡萄糖水平，目标是刺激胰岛素生成。然而，初始的研究效果并不理想。转机出现在1983年，科学家们鉴定出了具有胰岛素刺激作用的激素GLP-1。基于此发现，以诺和诺德及礼来为代表的制药公司纷纷投入GLP-1 RA的开发工作。
Science杂志坚定地将“年度突破性药物”授予GLP-1产品；领头公司市值，超过其母国国内生产总值。。。
20多年后，首款基于怪兽毒蜥分泌物合成的GLP-1衍生药得到批准，用于治疗II型糖尿病。2010年首款以人GLP-1为基础的药物获得批准。由于当时对肥胖症的认识存在偏差，且被视为一种意志力缺陷，GLP-1 RA一度被局限于治疗糖尿病而未考虑肥胖症的应用。在GLP-1药物研发的早期，科学家们便已注意到GLP-1可以降低动物模型的体重，但这一发现未能引起重视。
Lotte Bjerre Knudsen 的贡献
Bjerre Knudsen一直积极探索使用GLP-1 RA实现显著减重。在与诺和诺德同事的筛选实验中，她发现GLP-1 RA可同时增加胰岛素分泌及减少动物的食物摄入量。这一令人着迷的食欲抑制效应，使Bjerre Knudsen坚信GLP-1 RA可用于对抗肥胖症。然而，当时的认知局限阻碍了她将研究转向肥胖症治疗。
GLP-1 RA的研发面临两大挑战：
  • 制药界倾向研发小分子药物，而GLP-1是肽类物质，相对分子量较大，口服制剂的开发十分困难。研究人员认为该药需采用注射的方式，这可能会影响患者的接受度。
  • 肽类药物具有易被降解的特性，导致药效持续时间短。该问题甚至差点让诺和诺德放弃GLP-1的研发。
Bjerre Knudsen设计了三种策略来保证GLP-1的活性：找到保护机制、抑制降解或是提高肽本身的稳定性。她最终采用脂肪酸结合技术，将肽类药物与血液中的白蛋白结合，从而阻止酶的攻击，防止其被肾脏清除。
在Bjerre Knudsen的主导下，诺和诺德开发了首款基于GLP-1的药物liraglutide（利拉鲁肽），作为注射剂治疗糖尿病进入临床测试。
该药后于2010和2014年分别被FDA批准为Victoza（用于II型糖尿病） 和Saxenda （用于肥胖症治疗），平均可实现8%体重的减轻。诺和诺德研发的下一代GLP-1药物司美格鲁肽 (semaglutide)，2017年及2021年分别用于糖尿病及肥胖症治疗，临床试验中实现了17-18% 的减重。
Richard DiMarchi的贡献
DiMarchi同样在其研究中遭遇阻碍。他与国际知名糖尿病研究员Suad Efendic合作，通过临床试验发现GLP-1 RA比单独使用胰岛素的减重效果更明显。他因此坚信该药有用于肥胖症治疗的潜力，但仍与他的丹麦同行一样，面对来自企业内部的阻力。
2003年DiMarchi加入印第安纳大学后，与德国医师、科学家Matthias Tschöp合作，确定了肠道激素胰高血糖素作为GLP-1 RA以外的减重靶标。DiMarchi成功开发出水溶性且物理性质稳定的胰高血糖素类似物，该物质可促进能量消耗，在动物模型上显示出引人注目的减重效果。
DiMarchi随后将目光转向另一肠道激素GIP，他创新性地将GLP-1和GIP整合为单一分子的药物，在啮齿动物上实现了显著的减重效果。该研究成果启发了礼来公司开发药物tirzepatide ，用于治疗糖尿病与肥胖症，其减重效果高达20%。
DiMarchi的团队进一步发现了三受体激动剂具有更强的减重效果，目前礼来的retatrutide药物正处于临床开发阶段。
DiMarchi强调了Bjerre Knudsen对他工作的启发，以及同行们为GLP-1 RA所做的持续贡献。
尤其是Bjerre Knudsen在GLP-1 RA 减重机制方面的探索。
GLP-1 RA如何实现减重曾是医学界争论和研究的焦点。
目前的研究表明，与GLP-1激动其他受体作用于大脑产生 “饱腹感”相比，Bjerre Knudsen的发现更能解释其减重机制。GLP-1可结合脑室周围的小结构以及下丘脑的神经元，同时影响位于后脑的神经元，调节食物摄入、饱腹与饥饿感。随着新型GLP-1 RA药物陆续研发成功，科学家对该药作用于大脑相关区域的机制有了更深的理解。
2，GLP-1 RA的应用延伸到了其他疾病领域
作为近年来炙手可热的新药。在一系列重要研究的推动下，GLP-1受体激动剂是在糖尿病和肥胖症的治疗潜力被不断挖掘，并有望拓展到其它疾病领域，包括帕金森病、具有射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）以及阿尔茨海默病等。
Eric Topol博士总结了最近一周在GLP-1 RA领域最新突破【2】。
1，GLP-1药物在帕金森病领域的进展：
新英格兰医学杂志（NEJM）发表的一项双盲随机试验显示，GLP-1药物lixisenatide可阻止帕金森病早期患者的运动症状恶化。尽管该试验规模相对较小，但与之前的研究结果相结合，GLP-1药物治疗帕金森病的潜力值得关注。
对此结果，NEJM编辑强调：GLP-1药物在帕金森病中的治疗效果可能会随时间推移而增强，长期治疗的意义重大。
而Daniel Drucker教授（GLP-1发现者之一）更认为：GLP-1药物可间接作用于大脑中的神经元，抑制大脑炎症，无需直接穿过血脑屏障。
NEJM：GLP-1受体激动剂，可以减缓帕金森病的进展！
2，更强效GLP-1药物的作用：
与lixisenatide和exenatide等早期GLP-1药物相比，司美格鲁肽（semaglutide）、替尔泊肽（tirzepatide）等新一代GLP-1药物具有更强的抗炎作用，可能在帕金森病治疗领域发挥更大作用。
根据STIFEL总结的临床试验数据（12周），Viking的VK2735 15mg剂量组的有效性，仅次于Amgen的AMG 133；后面是礼来自己的3个、及合作的1个GLP-1RA。
治疗到48周时，诺和诺德及其他几个在研GLP-1RA居中，最好的是礼来的两个药物，减肥效果分别为19.5%和22.1%。这与我们之前提取的数据一致。
NEJM丨11 个月内体重平均减轻了 24%。高效的减肥药，真的来了！
3，在HFpEF中的获益被证实：
一项新的随机试验再次证实了司美格鲁肽可改善HFpEF患者的心脏症状和体能限制。值得注意的是，该试验中2型糖尿病患者的体重减轻程度低于之前非糖尿病患者的试验，表明该药物的机制并不完全依赖于体重减轻。
4，潜在成为2型糖尿病一线用药：
一项大规模回顾性研究表明，GLP-1受体激动剂以及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）与降低心血管风险相关。与传统2型糖尿病药物相比，GLP-1药物展现出更强的积极作用。
编者按：
GLP-1RA的潜力不断被突破，在糖尿病、肥胖、HFpEF、帕金森病等疾病的治疗中不断取得令人振奋的进展。
相关研究还发现GLP-1药物对肾脏、肝脏疾病、甚至成瘾等也有积极作用。
为了进一步验证GLP-1对帕金森病的潜在长期疗效，亟需设计更大规模、更长治疗周期的临床研究。
我们会继续保持关注，提供最新的GLP-1RA相关科学报告和数据。
参考文献
【1】 https://www.aaas.org/news/innovators-glp-1-obesity-bhaumik-breakthrough
【2】 https://erictopol.substack.com/p/a-big-week-for-glp-1-drugs
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