编译丨菠萝
ROS1基因融合是非小细胞肺癌中的一个重要驱动基因，发生率约为2%。早期一代的ROS1靶向药（酪氨酸激酶抑制剂TKI）克唑替尼和恩曲替尼对ROS1融合阳性的非小细胞肺癌具有一定的抗肿瘤活性，但肿瘤很容易发生耐药。早期研究表明，使用克唑替尼和恩曲替尼治疗ROS1融合阳性非小细胞肺癌，至少50%的患者会发生耐药，常见的耐药突变包括ROS1的G2032R突变。
此外，克唑替尼透脑活性差，研究显示使用克唑替尼治疗ROS1融合阳性非小细胞肺癌的患者，约一半都在中枢神经系统首先出现疾病进展。尽管恩曲替尼的透脑比克唑替尼更好，但对之前使用过克唑替尼的患者，恩曲替尼引起颅内肿瘤响应的比例也只有11%。因此，迫切需要开发一种新的ROS1抑制剂，能够克服耐药突变带来的问题，并具有更好的透脑活性。
最近，来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心和康奈尔医学院Alexander Drilon领衔的团队在《新英格兰医学杂志》上公布了代号为TRIDENT-1的早期临床研究结果，显示新一代ROS1靶向药Repotrectinib（瑞普替尼）对于携带ROS1融合突变的非小细胞肺癌有积极效果。
本研究评估了Repotrectinib对ROS1融合阳性非小细胞肺癌的疗效。主要终点是客观缓解率(ORR)，次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期等。研究人群主要包括两大类，其中有71位是未使用过ROS1 早期TKI的患者，有56位是使用过1代ROS1早期 TKI但未使用过化疗的患者。 
未使用过ROS1早期 TKI的71例患者中，客观缓解率达到79%，中位缓解期为34.1个月。在使用过1代ROS1 TKI但未使用过化疗的56例患者中，客观缓解率为38%，中位缓解期为14.8个月。这表明无论患者是否使用过ROS1早期TKI。Repotrectinib对ROS1融合阳性的非小细胞肺癌都具有积极并持久的抗肿瘤活性。
附图. Repotrectinib的有效性数据
在17例基线含有ROS1 基因G2032R突变的患者中，10例(59%)都达到了肿瘤缓解。这确认了Repotrectinib对ROS1早期TKI常见耐药突变具有明确疗效。 对存在可测量脑转移瘤病灶的患者，Repotrectinib也显示出系统性抗肿瘤活性。这与该药临床前优异的透脑活性数据是一致的。 
药物的不良反应主要为1~2级，最常见的为低级别的神经系统异常，包括眩晕等，这和药物作用的靶点在神经系统有表达相关。该研究存在一定局限性，包括为开放单臂研究，缺乏对照组，同时样本量相对较小，这些和ROS1阳性肺癌较为罕见有关。后续研究还需扩大样本量、延长随访时间更全面评价长期疗效和安全性。
总之，Repotrectinib在治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的临床研究中表现出优异和持久的抗肿瘤活性，客观缓解率高，并且对含有对早期TKI靶向药耐药的ROS1突变肿瘤也有效，并可抑制脑转移，给这类患者带来了新的希望，值得密切关注。
参考文献
1. Repotrectinib in ROS1 Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2024;390:118-31
*本文仅代表个人观点，不代表任何单位与组织。内容旨在科普解读论文和新疗法背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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