晚期肾癌治疗的各种靶向药物疗效及适应证范围有所差异，但这类靶向药物在毒性反应谱方面具有独特性和相似性，如何做好靶向药物的不良反应管理对进一步改善瘤控、延缓生命起着不容忽视的重要作用。目前靶向治疗不良反应的分级一般采用CTCAE分级系统，下文就几种常见的靶向药物相关不良反应进行分类讨论。
一、手足综合征和皮肤毒性
手足皮肤反应（hand-foot-syndrome, HFS）是指影响到手足皮肤的一系列症状，是靶向药物最常见不良反应之一。受体酪氨酸激酶抑制剂，如舒尼替尼、索拉非尼所致HFS更多见，发生率为30％-50％，但值得注意的是，培唑帕尼导致HFS的发生率不足5％。HFS通常双侧发生，表现为局部皮肤触痛与感觉异常，出现红斑、皮疹、瘙痒、水疱、过度角化、皮肤干裂、蜕皮等。皮肤角质局部增厚，或脂溢性皮炎伴皮肤松垂。通常出现于治疗开始后３-８周，且与过敏难以区分。
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HFS和皮肤毒性反应应以预防为主。
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出现Ⅰ级症状
如
无痛性轻微皮肤改变或皮肤炎症，建议在继续保湿、去角质(20％-40％尿素软膏、6％水杨酸软膏或含芦荟软膏)的同时，密切观察皮损变化，维持原靶向药物治疗剂量。

2
出现Ⅱ级症状
如痛性皮肤改变，如剥脱、水泡、出血、水肿等，采取Ⅰ级措施同时，可考虑在出现疼痛情况下使用含0.05％氯倍他索软膏或2％利多卡因，必要时进行靶向药物剂量调整。
3
出现Ⅲ级症状
如
重度皮肤改变，伴疼痛,影响个人日常生活，则应中止靶向治疗1-2周，必要时请皮肤科会诊，改善皮肤症状恢复至０~Ⅰ级，方可考虑恢复靶向药物的使用。

二、心血管不良相关事件
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1
靶向药物治疗前
需要对患者进行教育，告知血压升高风险、血压监测和记录。
2
服用靶向药物期间
患者应告知医生高血压病史及同时使用的其他药物，治疗期间将血压控制在140/90 mmHg 以下，最好选用ACEI或ARB类药物。避免应用抑制CYP
３
A
４
的钙离子拮抗剂，以免产生药物间相互作用，
如果需要与影响CYP３A４的药物同时给药，则应考虑调整药物剂量
。如患者合并有基础高血压，可以考虑ACEI/ARB类药物，联合利尿剂使用时警惕脱水及电解质紊乱，６５岁以上老年患者可适当放宽标准，收缩压控制在150 mmHg 以内。

三、血液学不良相关事件
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骨髓抑制的表现通常发生在治疗的第2-4周，因此接受靶向治疗期间需要密切监测血常规。
1
对于血小板减少
可采取常规升血小板治疗，一旦出现3/4级血小板减少(＜50×109/L)，应暂停靶向治疗。
2

对于白细胞减少
（1）1-2度(1.0×109/L-正常值下限)中性粒细胞减少无需减少靶向药物用量。
（2）３-４度中性粒细胞减少(＜1.0×109/L)伴发热或感染应停药，直至中性粒细胞减少恢复至１度以下或基线水平，随后靶向药物剂量减少后重新开始治疗。
（3）若白细胞减少2度(＜3.0×109/L)及以上给予升白药物，皮下注射，１次/d，直至白细胞升至正常。
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针对贫血不良反应
若患者出现头晕、视物模糊、气促或其他贫血症状时应予以重视，必要时给予维生素B12和铁剂。对于严重贫血可注射重组人促红细胞生成素或输血治疗。
四、胃肠道症状不良事件
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肾癌靶向治疗出现的胃肠道症状，通常不需要减低剂量或中断治疗，给予合适的合并药物即可控制并减轻出现的不良反应。
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出现恶心、呕吐等
可采取相应常规处理，如少量饮水和进食、进流质，同时适当给予止吐治疗，如胃复安和普鲁苯辛，而强效止吐药如5-HT3受体阻滞剂因可能导致QT间期延长，在使用时需慎重。
2
出现腹泻
强调药物与非药物联合使用。临床经验提示饮食调整，如增加水果和蔬菜，补充纤维以及大米都能减轻腹泻。药物治疗方面，如蒙脱石散和洛哌丁胺(易蒙停)等对靶向治疗引起的腹泻也有一定效果。
五、肝功能不良相关事件
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在靶向治疗前检测血清肝功能指标。在治疗后１次/月，必要时间隔２周时加查一次，以及有临床指征时监测。第４个月之后，应继续定期监测。
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转氨酶＞3×ULN和＜8×ULN
可继续治疗，１次/周监测肝功能直至转氨酶水平恢复至１级或基线。
2
转氨酶＞３×ULN，总胆红素＞２×ULN
应停止治疗，且对患者持续进行监测，直至氨基转移酶恢复至１级或基线。
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转氨酶水平＞８×ULN
应立即停止治疗，纠正肝功能后考虑其他靶向药物。
六、甲状腺功能减退或亢进
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定期复查甲状腺功能
建议每个周期治疗开始前和结束时行甲状腺功能检查，注意鉴别乏力等甲状腺功能减退早期可见的一般症状。
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出现甲状腺功能减退后的处理
（1）采用甲状腺激素替代治疗。
（2）及时咨询内分泌科医生。
（3）对激素替代治疗有效的患者无需调整剂量。
七、色素改变
毛发脱色常发生于治疗后5-6周，停药后2-3周可恢复。有研究报导，VEGFR抑制剂相关色素改变的发生率为16%-30％。
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治疗前应当将药物可能导致色素改变的情况充分告知患者，以减少对其心理的冲击。该类不良反应一般不需要特殊治疗和调整剂量。
八、蛋白尿
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蛋白尿多为可逆，大部分无症状。治疗前应了解患者有无蛋白尿病史。
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若蛋白尿大于1+
可进一步进行24h尿蛋白检查。
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若尿蛋白＜2g/24h
可按原剂量继续用药。
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若尿蛋白含量＞2g/24h
应当暂停用药，并重新收集24h尿液，复查蛋白和肌酐清除率，直至尿蛋白＜2g/24h后恢复治疗，或者减量、更改给药方案。
血清白蛋白水平也是评估尿蛋白是否需要处理的重要参考指标，必要时可考虑激素治疗。
九、乏力
轻度乏力及中度乏力不需调整，重度乏力，明显妨碍日常活动甚至危及生命时应减量或停药或由较低剂量重启治疗。需要鉴别乏力是否甲状腺功能低下、电解质紊乱等引起，排除后可按照下表进行处理。
总结
靶向治疗为晚期肾癌的治疗带来了划时代的改变，而本安全共识从药物不良反应管理方面对肾癌靶向药物治疗进行了原则性的概括和指导。随着国际上更多临床试验结果的更新和我国临床经验的积累，未来也期待不良反应管理工作愈加完善。
文献来源：中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会.肾癌靶向药物治疗安全共识2019[J]现代泌尿外科杂志2019，10（24），791-800.
*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
编辑 | 邢亚琳
审校 | 刘刚
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