谁说细胞治疗没有春天？
大洋彼岸的传奇生物凭借着BCMA CAR-T销售大超预期，如今国内细胞治疗龙头同样交出了靓丽的成绩单。
8月29日，药明巨诺发布了2023年中期业绩：上半年实现收人民币8774万，同比增长32.9%；销售费用为人民币6017万，同比减少28.7％；此前被众多人诟病的毛利率也提升到了51.1％。
此时，距离药明巨诺第一款产品倍诺达的上市已经过去了一年多，纵观这段时间的变化，这家曾经的明星细胞治疗公司，除了商业化的稳步推进，也已不声不响地完成了运营效率的大幅提升。极佳的运营效率从公司的资金状况也可看出，2023上半年公司现金净流出额1.1亿人民币，较过去2年有着大幅度的降低。
在医药生物市场寒冬背景下，药明巨诺强大降本增效执行力和亏损收窄，无疑让市场对其未来多了一份信心。
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2023H1成绩单交出：多项积极因素持续凝聚，形成强大正反馈
市场投资者对于药明巨诺CD19 CAR-T瑞基奥仑赛注射液（倍诺达）有各自不同的预期，但2023年上半年交出的成绩已然不错。
身为CAR-T产品倍诺达放量曲线与一般的肿瘤药物有所不同，一方面自体细胞治疗产品的注输需要等待一定的生产周期，另一方面产品的价格体系、商业保险的覆盖逻辑与一般肿瘤药物截然不同，所以它在放量曲线成长上更趋近与自免药物，是一款缓慢的“现金牛产品”。
药明巨诺2023年亏损的收窄是一个非常积极的信号，投资者仔细分析，会发现公司无论是从盈利能力、成本控制、运营管理层面都延续了十分正面的趋势，预计这一趋势将持续。
最新数据显示，倍诺达的毛利率获得显著提升，销售毛利率从2021年的29.4％提升至2022年的40.3%，再提升至2023年上半年的51.1％。
毛利率强劲的上升趋势表明，公司制定的短、中、长期成本降低“三部曲战略”正在稳步推进中，目前公司已经通过小的工艺改进提高了原材料使用效率，未来2年内公司计划将完成进口原材料的国产替代，实现成本的大幅下降；长期3-5年，公司通过实施新技术进一步优化生产工艺、整合生产模块，以实现原料、人工、时间等成本的降低。
除了产品销售规模、毛利率的双升，药明巨诺的运营效率提升亦是“功臣”之一。
可以看到，药明巨诺2022年行政开支、销售开支分别为1.8亿、1.91亿，分别为公司营收的1.23倍、1.3倍。2023年上半年，行政开支、销售开支分别为0.79亿、0.60亿，分别为营收的89.8%、68.1%，在收入大幅增长和公司管理得当的推动下，产品收入在未来将完全覆盖相应费用。
市场上散播药明巨诺“已近悬崖”质疑时隐时现，如今公司的表现已部分强硬回应质疑。
截止2022年底，药明巨诺的现金及现金等价物约有13.84亿人民币，半年过去后这一数值变为12.73亿，随着产品收入、运营效率提升使得亏损的不断收窄，现有资金将能够支撑公司接下来2年以上的运营。
02
自免疾病，掀开细胞治疗的天花板
在全球范围内，细胞治疗对实体瘤当前显出“久攻不下”的态势，因此市场上也不免传出药明巨诺产品缺乏后劲的声音。
在核心产品倍诺达加速放量之后，药明巨诺最具吸引力的重磅炸弹，无疑是开展中重度系统系红斑狼疮（SLE）的临床拓展，这走在了全球最前沿。
在全球范围内，近年CAR-T在自免领域的潜力被逐渐挖掘，预计将颠覆大量自免疾病的治疗格局。
目前为止，人类已经发现了超过80种自身免疫性疾病，这类疾病影响了世界上5%~8%的人口，给患者造成了巨大的痛苦，其中大部分疾病不能彻底治愈，患者需要长期用药治疗，极大地影响了生活质量，给予了病人非常沉重的负担。
以典型的自免疾病系统性红斑狼疮（SLE）为例，其又被称为“不死癌症”，一种以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病，主要临床特征分别为血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体，会对患者的皮肤、关节、骨骼、肾脏、心脏和大脑进行攻击，从而引发如皮肤粘膜损害、关节损害、心脏损害、脑损害等一系列的严重症状；此外，约三分之一红斑狼疮患者会出现“光过敏”，日晒后面颊部或其他暴露部位的皮疹加重，使得部分红斑狼疮患者需要避免阳光和紫外线照射，严重影响了患者的身心健康。
尽管目前临床上已有激素类的药物和免疫抑制剂的联合治疗方案能够预防红斑狼疮病情反复，但激素药物的副作用也被业内诟病，诸如高血压、血脂紊乱、骨坏死等。据估算，目前中国约有100万SLE患者，然而仅有30%的SLE患者能存活25-30年。
CAR-T治疗有望成为以系统性红斑狼疮为首自免疾病的治愈希望。
最新的研究表明，自身反应性B细胞在SLE的发病机制中发挥着关键作用，相比于只能抑制B细胞成熟、增殖的生物免疫制剂，CAR-T治疗则有望清除B细胞并重启免疫系统。另外在治疗效果层面，CAR-T细胞拥有自我复制的能力，所以不需要多次用药，可以达到一次输注、长时间有效的目的。
2021年8月和2022年9月，德国埃尔朗根-纽伦堡大学风湿病学和免疫学系主任Georg Schett教授等人分别在顶级期刊《新英格兰医学杂志》、Nature Medicine发表的关于CD19 CAR-T治疗SLE的研究论文也初步验证了CAR-T治疗对于SLE的优异疗效。
在两篇论文中，不仅报告了全球首个接受 CAR-T 细胞治疗的系统性红斑狼疮患者在经过治疗后获得快速缓解和症状快速消退；同时还报告了5名难治性系统性红斑狼疮患者经CAR-T细胞治疗后，所有患者病情得到改善，在长达17个月的随访中未出现复发，并且均实现了无药物缓解。
海外学术期刊研究结果不仅局限于海外临床，国内也有临床复现。
2023年5月，华中科技大学附属协和医院对外宣布：其成功运用CAR-T细胞免疫疗法根治系统性红斑狼疮，一名21岁女大学生接受CAR-T细胞免疫治疗两周后，各项炎性免疫指标回复到正常水平，其面部和手部红斑、红肿发紫、脱发、口腔溃疡等症状均明显改善。据该患者介绍：在患上SLE的11年间，她每个月都得复查开药，尝试过激素治疗、免疫抑制治疗和生物治疗，但效果不尽人意。大量脱发、身上多发红疹、反复高烧和周身疼痛，让其苦不堪言。
CAR-T将彻底改变红斑狼疮疾病领域的治疗格局，同时也几乎掀开了CAR-T治疗当前被认为局限于血液瘤的市场天花板。
近几十年来仅有极少数治疗系统性红斑狼疮的新药上市，除了激素治疗外，可选的生物制剂包括荣昌生物的泰它西普和GSK的贝利木单抗。两款药物均在国内上市后被纳入医保，泰它西普目前年治疗费用约6-6.5万，贝利木单抗年治疗费用约4.15万元。尽管两项药物纳入医保后治疗费用处于中等水平，但考虑到患者长期用药，治疗费用仍然不菲，并且两款药物各自具备一定的缺点，如贝利木单抗针对SLE具有一定的疗效，但存在起效慢等不足。
对于SLE的患者而言，CAR-T细胞治疗虽然目前价格较贵，但其一次注输不仅能快速起效，且长期有效，将极大减少患者采用激素治疗方案及生物制剂反复用药的痛苦，这无疑是未来优先级更高的治疗选择方案。
不同于过往的存量市场分析，CAR-T未来成功探索SLE治疗将衍生出一个巨大全新市场，考虑到国内大约100万SLE患者，保守考虑1.5%患者采用CAR-T治疗，再预计未来CAR-T价格降至50万水平，那么整体市场空间至少也有75亿。
更关键的是，目前这仍然是一个极少玩家涉足的市场，竞争格局更优。
03
成为全球治疗SLE的CAR-T同类首创
并不是所有CAR-T产品都可探索自免适应症的潜力。
相比生存期有限的恶性肿瘤，药物尚可为了疗效牺牲一定安全性，但对于系统性红斑狼疮这种自免慢病来说，对药物安全性容忍度非常低，业内曾被要求需要上市后5-10年的安全性数据。
CAR-T攻克自免领域最大的挑战在于安全性风险，细胞因子风暴（CRS）是CAR-T治疗中不可避免的头号治疗风险，另外脱靶效应、神经毒性亦是最为常见和棘手的安全性问题，三大副作用均有较高致死风险。
对于自免患者而言，一针能“一劳永逸”的治疗患者固然拥有极大吸引力，但也必然无法容忍拥有致命副反应发生率较高的CAR-T产品，拥有最小治疗风险、最大治疗效果的CAR-T产品大概率胜出。
放眼全球已上市的CAR-T疗法，无论是大卖的吉利德Yescarta还是领域首款上市的Kymriah，其治疗大B细胞淋巴瘤成熟临床数据的三级以上CRS、NT副作用率分别均高于10%、25%，给患者带来了较大的安全性风险。
（
制表：
瞪羚社）

立足于安全性前提基石下，药明巨诺的倍诺达是最有希望打开自免市场的CAR-T产品。
2022ASCO大会倍诺达RELIANCE研究两年随访数据表明，倍诺达≥ 3级CRS的发生率为5.1%，3级NT的发生率为3.4%，最常见≥3级不良反应（AE）是中性粒细胞减少症、白细胞减少症（可控且不致命）。上市剂量（100x10^6剂量组）≥ 3级CRS和3级NT的发生率均为0。
据不完全统计，目前全球共有4款CAR-T疗法针对SLE开展临床，除药明巨诺的倍诺达之外，还有吉凯基因的GB5005 、上海雅科生物的CD19/BCMA CAR-T、Kyverna公司的KYV-101。
尽管上述产品获批临床时间相距较近，但可以预判倍诺达在疗效验证后大概率成为CAR-T治疗SLE同类首创的商业化产品，逻辑上非常顺畅。
1）已上市的安全性验证：相比其他同样在探索SLE适应症的CAR-T竞品，倍诺达得天独厚的优势在于其已经拥有了长达2年以上的安全性数据，使得其在入组速度、积累数据、审批门槛等层面整体临床效率更高；另外，倍诺达作为已经商业化的产品，SLE适应症未来的探索成功对于审批机构来说是新药新增适应症，审批流程往往会比药物首次报产更加简单，用时更短。
2）红斑狼疮未满足需求：最新《中国系统性红斑狼疮指南》显示，目前中重度SLE首选疗法仍然是糖皮质激素为基础药物联合其他免疫抑制剂，但相关治疗方式存在着反应率不足、复发风险高、副作用大等问题。并且，指南指出：病程≤4年的SLE患者中，仅约25%的患者经治疗后达达到临床缓解、SLE患者4年内总复发风险高达60%、激素相关不良反应发生率超30%，展现了国内临床有效治疗手段缺乏。基于巨大的临床未满足需求，倍诺达将有机会在一期初步验证在中重度SLE疗效&安全性后，与CDE沟通进行二期单臂注册性临床，实现推进倍诺达中重度SLE适应症的快速上市。
从时间线分析，药明巨诺倍诺达在4月10日中重度SLE的新药临床试验申请（IND）获得NMPA的默示许可，预计在年内读出临床数据。如果试验一切顺利，倍诺达可开展二期注册性临床快速推进，公司则有望在2024年内完成整体的临床试验，并顺利在2025年实现上市。
结语：一个自免First in class的未来，对于一家中小型Biotech意味着什么，相信毋庸赘叙。
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