丨猎药人俱乐部研究团队整理
近日，国内小核酸新秀在乙肝领域不断传来捷报：
2023年8月23日，北京安龙生物医药有限公司与北京凯因科技股份有限公司的合作达到里程碑目标。安龙生物与凯因科技在2021年12月21日签署协议，基于各自优势合作开发用于治疗慢性HBV感染患者的siRNA一类新药。
2023年8月24日，浩博医药宣布，其旨在实现慢性乙型肝炎功能性治愈的反义寡核苷酸ASO药物AHB-137在中国已完成了对成年健康志愿者的第一队列给药。目前，AHB-137在受试者中耐受性良好。临床前研究显示，AHB-137具有强大有效抗病毒活性，此外还表现出良好的临床前药代动力学和安全性特征。
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国内乙肝小核酸企业：管线大部分为siRNA
乙肝作为小核酸重点攻克的慢性病市场，吸引了国内众多企业研发布局。根据医药魔方数据库，目前国内企业参与研发的乙肝小核酸药物共有15款，进展最快的是瑞博生物的RBD1016、腾盛博药/Vir/Alnylam的BRII-835 (VIR-2218)、齐鲁制药/Arbitus的AB-729，均已进入临床II期。
国内企业的乙肝小核酸管线分布

其中，大部分（共计12条）国内乙肝小核酸管线集中在siRNA类小核酸领域，同领域的ASO管线目前只披露了2条：
  • 瑞博生物：RBD1016
RBD1016注射液是由瑞博生物开发的用于慢性乙型肝炎治疗的在研siRNA药物。该药物采用N-乙酰氨基半乳糖(GalNAc)递送技术，靶向乙型肝炎病毒（HBV）的X基因保守区，通过RNA干扰机制对HBV的4个转录本均有抑制作用，具有同时抑制HBV DNA复制、降低cccDNA和整合DNA来源的HBsAg以及降低其他抗原的能力。
目前RBD1016用于慢性乙型肝炎受试者的Ib期临床试验已完成了所有受试者的入组。在今年6月2023欧洲肝病学会年会（EASL 2023）上，瑞博生物公布了RBD1016的最新临床研究数据，结果显示其单次给药后可以长效降低血清HBsAg并具有剂量依赖性。多次给药显示了更大幅度的降低HBsAg。初步的安全性数据表明RBD1016总体安全性和耐受性良好。本研究数据支持进一步评估RBD1016用于慢性乙型肝炎感染患者的功能性治愈的开发。
图：单剂量的RBD1016导致转基因小鼠HBV病毒标记物的剂量依赖性敲除
RBD1016的国际多中心II期临床试验申请已获得欧盟批准，在此研究中将进一步优化剂量和给药频率，同时探索与不同作用机制药物联合治疗，为乙肝功能性治愈探索最佳临床解决方案。
  • 博药/Vir/Alnylam：BRII-835 (VIR-2218)
VIR-2218是一种靶向乙型肝炎病毒（HBV）基因组HBx区域的小干扰核糖核酸（siRNA）治疗药物，可降低慢性HBV感染者的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平。聚乙二醇干扰素α-2α（PEG-IFNα）已获批用于治疗HBV感染，但PEG-IFNα治疗48周后仅不到10%的患者可实现HBsAg清除。
在2022年美国肝病研究学会年会（AASLD 2022）上，研究人员报告了VIR-2218单药或联合PEG-IFNα治疗慢性HBV感染者的安全性和疗效初步研究结果。数据表明，VIR-2218单独或与PEG-IFNα联合使用通常耐受性良好。大多数AE与已知的PEG-IFNα相关影响一致。PEG-IFNα可增强VIR-2218的抗病毒活性，从而实现HBsAg清除。然而，治疗24周未实现HBsAg清除的受试者在治疗后出现不同程度的HBsAg反弹。
图各队列HBsAg水平较基线的平均变化
  • 浩博医药：AHB-137
国内ASO领域目前只有一款进入临床，为昨天公布FPI的浩博医药的AHB-137，在刚刚结束的2023欧洲肝病学会年会（EASL2023）上，研究人员发表了该款药物临床前研究结果，较同类药物临床前的药效数据，AHB-137在乙肝表面抗原的清除能力显著优于此同类药物，且具有良好的药物安全性，有潜力成为 Best-in-class。AHB-137已于今年2月底完成了Ⅰ期临床试验首次人体给药。
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国际视角：ASO、siRNA各具优势，ASO进展更快
从全球第一个小核酸药物2016年获批以来，7年的时间里获批了11款新药，目前小核酸药物的适应症领域正从罕见病扩展至慢性病等领域。其中，乙肝的功能性治愈是小核酸创新药重点关注的领域。
“乙肝的功能性治愈”指的是虽然我们无法彻底将病毒清除出人体外，但通过治疗，可以将其持续限制在非常低的水平，低到在血液中都无法被检测出的地步。研究人员们也期望在如此低的水平之下，乙肝患者依靠自身的免疫力就能控制病情，而无需继续接受药物的治疗。
小核酸药物的两大分支——siRNA和ASO，在乙肝领域基于各自的作用机制，展现了各自“功能性治愈”的潜力和优势：
  • siRNA
siRNA是由细胞内双链RNA经酶复合加工产生，可以靶向切割特定的mRNA小片段，中断特定的mRNA翻译过程，从而抑制乙肝病毒复制。 
从作用机制上看，siRNA具有给药频率的优势。进入细胞后，siRNA 在核内体中积累，给药频率较少，而 ASO 在细胞质中积累，需要更频繁的给药。目前的证据支持 siRNA 可每月给药一次，AB-729 甚至在间隔 8 或 12 周用药一次显示出有效的给药效果。
  • ASO
ASO主要通过碱基互补配对方式，与乙肝病毒的RNA结合，并募集肝脏自身的酶，将配对的乙肝RNA摧毁，最终使其失去活性。与 siRNA 类似，ASO 也普遍安全且耐受性良好。但缺陷是， ASO相比siRNA 需要更频繁的给药（每周或每两周一次），这反映了 siRNA 和 ASO 之间固有的药代动力学差异。
目前临床在研的小核酸中，ASO在乙肝领域推进的更快，且体现了“功能性治愈乙肝”不俗的实力。葛兰素史克（GSK）的gsk836是目前全球唯一一款挺近临床3期的乙肝小核酸新药，在IIb期研究纳入了核苷经治和初治患者，接受不同剂量和疗程的GSK836治疗。结果发现核苷经治和初治患者经GSK836 300 mg连续治疗24周实现HBsAg清除且HBV DNA检测不到的患者比例几乎达30%。
之后，研究人员对在研究结束随访时获得部分应答或完全应答的参与者进行了一项长期持续研究B-Sure（NCT04954859），并在2023欧洲肝病学会年会（EASL2023）上公布了该研究纳入的使用核苷（酸）类药物（NA）和没有使用核苷（酸）类药物的完全应答参与者（乙肝表面抗原[HBsAg]<0.05 IU/mL 和 HBV DNA <定量下限）应答持久性的第一份年度回顾初步数据。
结果显示：
使用NA者（n=13）：7/9（78%）停止NA的参与者有随访时间≥3个月的完整数据，6/7（86%）在停止NA后3个月保持应答。4/9（44%）有停止NA后随访≥6个月的完整数据，其中100%（4/4）保持应答。没有参与者需要重新开始服用NA进行抗病毒治疗。
没有使用NA者（n=12）：9/12（75%）名完全应答者有随访时间≥3个月的完整数据，78%（7/9）在加入B-Sure研究后保持应答。3/12（25%）有随访时间≥9个月的完整数据，其中100%（3/3）在加入B-Sure 研究后保持应答。
没有安全信号表明使用Bepirovirsen (GSK836) 后有潜在的药物不良反应。
虽然能否取得最终的功能性治愈，还需要更持久的评估该疗法的效果。但该公司的新闻稿也指出，这一积极数据使人看到了“功能性治愈乙肝”的可能。
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 小结 
诺华乐可为®在国内获批上市，ASO和siRNA在国内的小核酸“争霸战”正式打响。或许因为龙头企业的市值原因，让国内siRNA相比ASO更加被资本市场关注，但至少从乙肝领域来看，ASO进展更快，表现出了不俗的药效和安全性数据，且考虑到ASO单链的结构，未来生产成本和周期也具有优势，ASO在“乙肝功能性治愈”上大有可为！希望能越来越多看到国内ASO、siRNA共同推进中国小核酸产业发展。
资料来源：
[1] 中国siRNA公司，如何参与功能性治愈乙肝竞争？
[2] 综述节选：RNA干扰（RNAi）做为新型治疗策略用于慢性乙型肝炎治疗
[3] 突破！功能性治愈乙肝，科学家们又近了一步
[4] 各公司官网、公众号
[5] 医药魔方
[6] 谢青教授：慢乙肝在研新药——进展与挑战（内附完整视频）
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