作为我国首个上市的国产3-胰凝乳蛋白酶样（3CL）蛋白酶抑制剂，先声药业有限公司申报的Ⅰ类创新药先诺特韦片/利托那韦片组合包装于2023年1月29日经国家药监局药品特别审批程序，附条件批准上市。作为针对高度保守的新冠靶点——3CL蛋白酶的口服小分子新冠病毒感染治疗药物，先诺特韦片/利托那韦片为我国新冠防控带来了本土化的有力武器。
但你知道药物研发背后
有哪些故事吗？
短短几个月时间，
研发者如何迅速且规范地
完成上市所需Ⅰ~Ⅲ期临床试验？
本期我们特邀先诺特韦片/利托那韦片早期临床研究负责人——山东大学赵维教授，畅谈创新药物研究背后的故事。
技术创新 加速药物研究进程
赵维教授牵头了多项药物的早期临床研究。其中，先诺特韦片/利托那韦片的Ⅰ期临床研究为“模型引导的适应性爬坡设计”。该研究在健康受试者中进行，旨在评估先诺特韦的安全性和药代动力学特征，从而提出初步的、安全有效的给药方案。
作为主要研究者，赵维教授回忆了在先诺特韦片/利托那韦片Ⅰ期临床研究中应用的全新技术。此项技术由山东大学临床药理研究所与山东省千佛山医院合力开发，通过模型引导技术，在首次人体试验中，快速评估心脏毒性、肝毒性等安全性问题。同时，通过整合新冠病毒疾病进展模型，评估是否能够达到有效性终点。此项全新的研发技术，促进了有效性、安全性数据同时获取，在早期即可快速评估药物的临床价值，大大加快了整体研究进程。
“正因为应用了模型引导技术，先诺特韦片/利托那韦片的临床研究很快进展到了Ⅲ期，并采用了模型引导技术推导的750mg剂量。”赵维教授如是说道。
先诺特韦针对的是新冠病毒复制过程中较为稳定成熟的冠状病毒3CL蛋白酶靶点。早期研究首先需要分析先诺特韦剂量-暴露量之间的关系。先诺特韦的体内过程受众多因素影响，需要针对全人群（包括肝肾功能不全、老年患者等），评估药物在人体内的浓度能否达标，从而达到抑制病毒复制及改善临床症状的作用。通过群体药代动力学-药效学模型、生理药代动力学模型、系统生理学模型等多种建模模拟技术，研究者获得了不同剂量的体内药物暴露量。研究结果显示，在750mg剂量组，93.6%的受试者在用药12小时后血药浓度（C12h）高于临床前研究抑制奥密克戎株的90%抑制浓度（IC90）。也就是说，采取此剂量，超过90%的患者能够达到有效抗病毒浓度。
关于具体研究方法，赵维教授指出，研究者在首次人体试验中，融入多种模型技术，实时进行数据分析。研究采用创新的组内爬坡做法，通过运用桥接试验理念，尽早进入验证性阶段。在健康受试者中获得安全性和药代动力学数据后，通过整合药效学和病毒学模型数据，可以预估针对不同患者的有效且安全用药剂量。此研究方法具有创新性和引领性，为我国后续的药物创新研发快速推进提供了借鉴价值。
扎实数据 中国抗病毒药物不逊于人
借助之前扎实的Ⅰ期临床研究数据，先诺特韦片/利托那韦片的Ⅲ期临床研究很快启动并顺利完成。其结果[1]提示，针对成年轻、中型新冠病毒感染患者，与安慰剂组相比，先诺特韦片/利托那韦片组合包装组可缩短11种新冠病毒感染症状消失时间35.05小时，在伴有重症高风险因素的患者人群中缩短11种新冠病毒感染症状消失时间60.95小时。药物安全性、耐受性良好，先诺特韦片/利托那韦片组合包装组和安慰剂组不良事件发生率相似，无4级和5级的不良事件发生。目前，更多系列研究正在发表中，经过同行评议后发表的研究结果也是业界对中国抗病毒药物的肯定。
安全性是应用抗病毒药物需要考量的重要事件。对于目前上市的不同小分子抗新冠病毒药物的安全性，有临床医生仍存有些许疑虑，如先诺特韦的有效剂量高于奈玛特韦（300mg），是否其不良反应也更高？赵教授否认了此种说法，并列举了大量的临床数据。药物的不良反应受多种因素影响，先诺特韦的临床剂量制定经过了充分的剂量-暴露量-效应分析。他指出，目前针对个体化用药问题，团队正在开展上市后个体化治疗及浓度监测研究，希望在获取更多临床数据的同时能够提升个体治疗的安全性。
未来可期 期待更多抗病毒药物改变临床实践
新冠病毒仍在不断变异中，而在先诺特韦片/利托那韦片的研究中，赵维教授团队即对病毒变异可能对药物有效性的影响进行了提早布局，通过模型技术优化剂量方案，尽可能覆盖更多毒株的有效抑制浓度。
此外，面对病毒会出现耐药的可能，团队研究人员也考虑了多种应对策略。目前除3CL蛋白酶靶点外，团队已创新布局其他靶点药物，通过药物研发-临床评价的快速转化，来发现更多有效药物。
面对甲流、新冠、呼吸道合胞病毒等各种危害巨大的病毒，赵维教授介绍，其团队正进行多种抗病毒药物的临床研究。面对病毒突变、耐药等挑战，团队通过与病毒学家、医生、药企等多方合作，希望能找到针对病毒复制、衰减等过程中的关键靶点。通过团队已建立的“模型引导的抗病毒药物临床评价关键技术体系”，可以快速评估抗病毒创新药物，从而提早布局，为患者提供个体化的抗病毒方案。
过去百余年间，病毒性疾病给人类带来了很大困扰，但人类的研发过程从未终止。厚积而薄发，未来，或将是抗病毒药物蓬勃发展的时代。
总结
虽然WHO宣布了新冠大流行的结束，但新冠病毒并未就此消失，仍旧在全球不断传播。先诺特韦片/利托那韦片作为优秀的中国Ⅰ类创新抗新冠病毒药物，经历严格的研发过程，最终获批上市，让我们在面对病毒时不再畏惧。
赵维教授团队是我国药物研发临床试验的标杆，也是我国众多优秀科学家团队的缩影。他们不断创新，一如既往地全身心投入到抗病毒药物的研发中。相信在不远的未来，我国将会具有更多创新的药物研发技术，也会诞生多种安全有效的特异性抗病毒药物，造福世界。
参考文献：
1. 中国疾病预防控制中心 (chinacdc.cn)
2.先诺欣药品说明书。
撰稿 | 温镇成
编辑 | 殷乐
审校 | 张聪 刘刚
继续阅读
阅读原文
关键词
剂量
韦片
新冠病毒
安全性
先诺特韦