在2021岁末，腾讯科学探索奖的四位获奖科学家和青腾的四位创业家，带来了一场“开天眼”的科学畅想之旅——青腾TechTalk。
TechTalk着眼于未来，与大家共同畅想前沿的科学研究和实践应用，涵盖了物理学、生命科学、材料科学、医学、农业等领域的最新研究。
青腾TechTalk由造就团队支持合作
本期TechTalk的演讲者刘颖，是北京大学教授、2019年“科学探索奖”获得者。她和团队从研究身长不足1mm、生命周期只有20天的线虫中，“试图”叩开关于人类癌症和衰老的生命科学密码。
1·一条不起眼的线虫，竟是打开衰老大门的钥匙？
2·细胞也能感觉“饱”？它是如何感知的？
3·细胞代谢调控的中枢——mTOR是什么？
演讲者：刘颖
北京大学教授
2019年“科学探索奖”获得者
北大-青腾未来产业学堂（二期）同学
大家好，我是北京大学未来技术学院的刘颖。今天我想跟大家分享的话题有关癌症、有关衰老，我想每个人对此都有浓厚的兴趣。
关于癌症，我想分享两个关键数据：一个是2020年中国新发癌症患者的人数高达420万；另一个是40岁之后，伴随着衰老，我们罹患癌症的几率会显著增加。
实际上，除了癌症以外，很多疾病也都是伴随着衰老而发生的。那么有没有什么方式可以延缓衰老、延长寿命呢？这正是我们想要研究的内容。
01.
从只有20天生命的线虫中
发现衰老的秘密
我们希望通过研究细胞自身的感知能力，进而解答癌症与衰老这两大终极问题。
大家可能不知道，在实验室中，我们是用一种叫做线虫的小虫子来研究衰老的。
线虫在自然界中广泛存在，我们可以在室外的土壤里看到或者分离到这一只只的小虫子，而在实验室中，我们一般是用显微镜对其进行研究观测。
大家可能会好奇，研究人类的衰老为什么不是直接从人类开始，而是先去研究这一只只小虫子？原因很简单，线虫的寿命短。一般来说，如果我们在20℃的温度下培养这些线虫，20多天它们就会经历整个生命周期。
如果我想知道我的一些实验方法能否延长它们的寿命，大概一个月的时间就能知道实验结果，同样的实验放到小鼠身上，可能需要等上三年的时间才能知道一次实验结果。
接下来，我们将以上帝的视角见证一只线虫从孵化到死亡的整个生命过程：
动画中，线虫从卵里孵化出生，经历四个不同的幼虫期逐渐长大，变成有生殖能力的成虫，此时它的生命力十分旺盛，移动速度也非常快，甚至可以在培养皿上划出一些斑纹。之后，它慢慢开始衰老，运动速度明显减慢，进食速度也明显下降，接着它不再进食甚至也不怎么动了，直至死亡。

当我们将线虫成年之后的每一天用拍照的方式进行记录，并将这些照片叠放在一起时（如上图中右图所示），可以看到一个明显的现象：线虫的衰老过程和人类的衰老有很多相似之处。
比如，线虫的身体会随着衰老而缩短，就像人类老了以后个子可能会缩；它的皮肤出现了明显的皱褶，就像人类老了会长皱纹。
此外，我们发现线虫体内的肠道等结构在衰老之后会有很明显的变化，这也与人类衰老的特征相似，所以我们对于线虫衰老的研究，是有可能应用到高等生物上来的。
我们如何研究呢？通常是用遗传筛选的方式。在实验室中，我们会利用化学诱变剂使线虫产生基因突变，以此找到可显著延长线虫寿命的基因。
在左边这幅图中，最左边的曲线是正常野生型线虫的寿命曲线，它的寿命大概是20多天；通过一系列实验，筛选到了右边这些基因突变型线虫的曲线，这些突变型线虫的寿命与野生型相比有明显延长，它们可以活到40天，甚至有的线虫能活到50天。
通过测序，科学家在这些长寿线虫体内发现了一个叫eat-2的基因，eat中文意思就是“吃”，这个基因突变导致的结果就是线虫的进食能力下降，吃得少了。
我们就猜想：是不是吃得少了或者说热量限制性进食，就可以延缓衰老，甚至延长寿命呢？
一些科学家在更高等的猴子上做了相关的实验。大家看上面的两张照片，应该会觉得右边这只猴子的年龄要大于左边这只，但实际上它们的年龄差不多，一只25岁，另一只26岁，而它们最主要的区别是左边这只猴子每天的进食量只有右边一半这么多。
从线虫和猴子的实验结果分析，热量限制性进食能够延长物种的寿命。下一个问题是细胞是怎么知道我们到底吃了多少食物？食物进入到身体内，又是如何启动细胞内的各种反应的？
实际上，我们课题组研究的就是这样一个非常基础的生命科学问题，细胞是如何感知自身营养物质水平的。
02.
细胞如何感知营养物质水平？
通常，我们吃进去的食物会通过消化道，分解成结构简单的小分子物质，然后经血液循环系统运输至身体各处，最终被细胞摄取。那么，这些结构简单的小分子营养物质如葡萄糖、氨基酸、各种微量元素等如何被细胞感知？
我们认为细胞内存在一系列的感受器，能够识别相应的营养物质，继而通过一系列的信号传递最终启动细胞的代谢调控。如果这个过程失衡，就可能引发衰老，诱发熟悉的疾病如二型糖尿病、癌症等等。
我们用什么方法来发现细胞内的这些感受器呢？例如氨基酸感受器，我们常用的方法就是对某个氨基酸的结构进行改造，让它带上一些衍生物变成一个小分子探针。
有了这个探针之后，把它加入到细胞内。通过一系列的实验操作，让这个小分子与感受它的感受器相结合，然后通过拖拽的方式，把它从细胞内成千上万的其它蛋白质中拖出来，这样我们就可以鉴定到底是哪一个蛋白识别了这个氨基酸。
03.
细胞代谢调控的中枢——mTOR
适度抑制mTOR就能延缓衰老？
接下来我想和大家聊一聊mTOR，mTOR是什么？
它其实是细胞调控代谢的一个中枢蛋白，可以把它想象成一位总司令，各种营养物质的信号都会汇集到这里，进而引发下游的信号通路。当营养物质充足时，mTOR就会被激活，启动一系列合成代谢去合成大的生物分子，包括蛋白质、脂肪，核酸等等。
大家都知道，癌细胞是一类具有很强分裂能力，并能够过度生长的细胞。而细胞分裂最需要的就是原材料，因为细胞没有办法把自身仅有的物质逐渐一分为二、二分为四。

正如前面提到，如果mTOR被激活就能启动合成代谢，从而合成细胞分裂所需的原材料。通过对mTOR的研究，我们发现了一个很有意思的现象，如果mTOR被过度激活，就会导致癌症发生和肿瘤生长。
相反，如果能够适度抑制mTOR的活性，比如对模式生物进行热量限制性进食，或者使用一种常用的药叫做雷帕霉素，就可以看到延缓衰老、延长寿命的现象。
我们课题组也发现了一些能够调控mTOR的氨基酸感知基因。
上图展示的是我们近期发现的一个基因。黑色的线指的是正常野生型的线虫，而绿色的线指的是基因敲除的线虫，我们发现敲除这个基因可以显著延长线虫的寿命。
右边这个实验则是在乳腺癌细胞系上完成的，因为我们发现这个基因在乳腺癌里是高表达，所以我们拿了一株乳腺癌的细胞系，并将这个基因进行敲除。随后我们把野生型乳腺癌细胞，和基因敲除的乳腺癌细胞打回到小鼠内，让它长成肿瘤。
右图中上面一排的肿瘤，是野生型乳腺癌细胞打入到小鼠体内所能长成的大小，而当我们把这个基因敲除后，所长成的肿瘤明显比野生型要小。所以，如果我们能筛选到抑制这个基因活性的药物，就有可能抑制肿瘤生长的同时延缓衰老、延长寿命。
我们很多实验的研究对象都是线虫，它的成虫只有1mm长，而生命科学研究的小分子、蛋白质、DNA等等物质更是我们肉眼看不到的存在。所以，我们正是在这种微观世界里去研究人类宏观的生命奥秘。
科研就像一场马拉松，跑动的过程与进行实验的过程一样都需要忍受探索的寂寞，但我们可以学着感受沿途的美景，享受最后冲线那一刻的欢愉。
当实验课题有所突破时，你发现自己可能是这个世界上第一个发现和看到这个实验现象的人，其激动之情不言而喻。
- FIN -
总策划｜王兰
策划｜馨一主编｜chengjing  视频｜环山
撰稿｜造就、胡凯
执行统筹｜Yuthy  视觉｜Jeanva  
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