文/廖翼飞，方信
编/Ginger, Echo 徐
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前言
迄今为止，开发肿瘤免疫检查点抑制剂的公司主要致力于激活T细胞，因此造就了一批诸如PD-(L)1, CTLA4, ICOS 等免疫疗法的明星分子。 不可否认，T 细胞的抗原特异性，记忆功能等赋予了它不可取代的开发潜力。然而，康庄大道同行的自然便多，要在这几千人的马拉松上坚持到终点，无疑需要各种天时地利人和。
T细胞的“表亲”自然杀伤细胞(NK细胞)也可以攻击肿瘤，但它受到关注度显然远远不如T细胞。一直到近些年，海外资本才慢慢对这个更为内敛的免疫细胞成员产生了兴趣，而它在国内还是处在“含苞欲放”的状态，正在等待着第一批企业和投资伯乐们，慧眼识千里马。
2018年3月顶级期刊《科学》发表的重磅文章发现，在多种小鼠模型中，通过抑制NK细胞免疫检查点，可有效激活NK细胞攻击肿瘤。Adelheid Cerwenka 和 Lewis Lanier 就这篇文章评论：“这项研究推出了一个有关用治疗性单克隆抗体的令人兴奋的概念，它有可能改善基于自然杀伤细胞的癌症免疫疗法。此外，和PD-(L)或其他基于T细胞的抗体联用，这种组合可以同时增强T细胞和NK细胞活性，大大扩宽肿瘤免疫疗法在不同肿瘤类型中的应用。”
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什么是自然杀伤细胞
（Natural Killer细胞）
人体免疫系统由两部分构成：先天性免疫系统（Innate Immunity）及获得性免疫系统（Adaptive Immunity）。通过激活肿瘤患者自身的获得性免疫系统对抗肿瘤的研究进行地如火如荼时，研究者们发现，先天性免疫系统对肿瘤免疫疗法的贡献不容忽视。
NK细胞是先天性免疫系统的重要一员，一种具有强力溶解细胞能力的先天性淋巴样细胞（innate lymphoid cells，ILC）。NK细胞由骨髓淋巴样干细胞发育而成，主要作用是识别和溶解肿瘤细胞或病毒感染细胞，并分泌抗感染和防止细胞恶性转化的免疫调节性细胞因子。 
那么，NK细胞是如何杀伤异常细胞的呢？NK细胞对异源细胞的杀伤作用是通过它所表达的各种受体分子和相应配体之间的相互作用调控的。机体中，健康细胞对NK细胞的激活和抑制作用处于一种平衡状态（图1a）。当细胞的MHC-I表达量降低， 缺少了对NK细胞的抑制信号，NK细胞被激活并且导致细胞的裂解（图1b）。或者，异源细胞过表达NK细胞激活受体的配体，从而导致细胞的裂解（图1c）。亦或者，肿瘤抗原的特异性抗体结合NK细胞表面的CD16，从而激活抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用 (ADCC) 从而导致细胞死亡（图1d）。
▲ 图1：NK细胞的作用机制
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NK细胞和肿瘤免疫治疗
随着近年来肿瘤免疫疗法的发展，各类免疫细胞在肿瘤中的作用得到了全面、深入的研究。如图2所示，以NK细胞为基础的肿瘤免疫疗法靶点包括：抑制性KIR（a）；连接NK细胞表面的CD16和肿瘤特异性抗原的双特异性抗体（b）；激活性受体NKG2D、NCRs、KIR（c）；CAR－NK（d）以及连接NK细胞表面的激活性受体和肿瘤特异性抗原的双特异性抗体（e）等等。
▲ 图2：NK细胞在肿瘤免疫治疗中的靶点
杀伤细胞免疫球蛋白样受体（Killer-cell immunoglobulin-like receptor，KIR）（以下简称KIR），是可以调节NK细胞活性的表面受体， 其中KIR2DL1/2/3/5、KIR3DL1/2/3属于抑制性受体，KIR2DS1/2/3/4/5、KIR3DS1则属于激活性受体。
NK细胞疗法的一大理论依据就是抑制或激活NK细胞表面的抑制性受体或激活性受体。目前，靶向KIR抑制性受体的单抗是针对NK细胞在临床实践中应用较为广泛。
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Anti-KIR与免疫检查点抑制剂的强强联合
免疫检查点抑制剂（PD1、PDL1、CTLA4）对T细胞的激活作用已经得到了广泛的研究。有趣的是，NK细胞表面也表达PD1和CTLA4（图3），因此PD-(L)1和CTLA4抑制剂可能会起到“一箭双雕”的作用，同时激活T细胞和NK细胞。
有研究表明PD1单抗（CT-011）能够修复NK细胞介导的抗肿瘤效应；此外，应用PD1单抗还可以激活NK细胞的ADCC作用。因此，将经典的免疫检查点抑制剂与anti-KIR联合应用，可以极大限度地同时激活T细胞和NK细胞，达到最大化肿瘤杀伤的目的。
▲ 图3：NK细胞的激活途径
目前，医药市场上，以KIR为靶点的研究处于Innate Pharma一家独大的局面，该公司于1999年由六位先天性免疫系统研究专家成立，发展势头迅猛。BMS更是在2011年以$465M的价格获得了其靶向KIR2DL1/2/3的单抗产品Lirilumab (IPH2102/BMS-986015)的独家开发、生产、销售权。
靶向KIR的临床试验进展如何？除了Innate Pharma ，还有哪些新起之秀？Innate Pharma 又该如何守住江山？有哪些海外公司盯住了中国的空白市场，准备进军？请继续关注美柏下周将发布的KIR靶点分析系列文章。
参考资料：
  • PD-(L)1联合疗法行业图谱及靶点分析报告
  • NK cells and cancer: you can teach innate cells new tricks
  • Immunological and Translational Aspects of NK Cell-Based Antitumor Immunotherapies
  • Antibody-mediated inhibition of MICA and MICB shedding promotes NK cell–driven
  • tumor immunity
本期作者：方信
2016 年毕业于南京农业大学，专业为动物医学。现于美国德州农工大学（Texas A&M University）攻读博士学位，专业为动物医药，从事生殖癌症方向的研究。现任美柏医健研究员。
本期作者：廖翼飞
本科毕业于中国农业大学动物医学专业，现在美国德州农工大学兽医病理系攻读博士学位，任美柏医健研究员。
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