文/倪楠
编/Ginger
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前言
随着五种PD-(L)1单抗药获批，市场份额趋于稳定。而PD-(L)1 联合疗法无疑为市场的开疆拓土提供新的机遇，各大医药公司对此趋之若鹜。PD-(L)1就好比流量爆棚的荧幕明星，而现在粉丝们又在期待着它的CP出现。
在未来还不明朗的情况下，海选已全线展开，几百个候选人争先恐后蹭热度。仅2017一年，就有469个新的PD-(L)1联合试验启动，目标招募病人高达5万3千人。
5万3千患者是什么概念？举个例子：为了寻找ROS1突变的病人，辉瑞花费了三年的时间才找到50名肺癌患者。可见，病人的短缺必定会导致一部分试验无法正常启动。
那么剩下的呢? 耶鲁大学Roy Herbst教授给大家来一碗黑鸡汤：“更大的问题在于，很多试验的设计并没有科学理论的支持，只不过是医药公司把这当作彩票去争取快速获得专利药物的批准“。
梦想是不是很丰满，现实是不是很骨感？那么该如何从骨感里寻找机会？
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PD-(L)1肿瘤免疫疗法：
踩油门前先拆掉刹车
业界“老司机”们对踩油门先拆掉刹车的概念应该并不陌生。
免疫系统是人类抵抗疾病的最有力的武器，功能多样的免疫细胞帮助我们抵抗外来入侵。例如我们的身体可以生产数十亿种被称为单克隆抗体的Y形蛋白，来应对各种毒素，细菌或病毒侵袭。抗体是免疫系统的“侦察兵”，一旦与细胞结合，就给这个细胞打上了“警告标记”，其他免疫细胞则可以精准识别并清除病变细胞。这么好的武器该怎么利用呢？
1992年，全球首个单抗药物OrthocloneOKT3经FDA 批准上市，标志着单抗产业正式步入工业化发展。同年，一个名为PD-1的分子被日本京都大学教授本庶佑（Tasuku Honjo）研究团队偶然发现。冥冥中的巧合为20年后肿瘤免疫的辉煌埋下伏笔。
▲ 图为本庶佑（Tasuku Honjo）教授
随后的研究发现，PD-1分子犹如免疫细胞的“刹车”，在必要时阻止免疫系统对正常细胞造成“误伤”。然而这一重要情报却被体内的癌细胞获得，癌细胞便高表达一种PD-1 的受体分子PD-L1把自己伪装起来。一旦PD-1与PD-L1结合，免疫细胞就无法识别癌细胞，任由癌细胞在体内自由生长。
于是，依靠“阻击”PD-1或PD-L1靶点来发起对癌细胞攻击的大胆设想第一次摆在了人们面前，而刚刚成熟的单克隆抗体产业恰好为这个假设提供了工具  —— 获得针对PD-1, PD-L1 靶点的单克隆抗体来抵御癌症。
然而贸然启动免疫系统的攻击性能，会对人体带来严重的副作用吗？
正是由于种种顾虑，在PD-1被发现的17年后，第一例针对PD-1的单克隆抗体人体试验才正式展开。整整5年后，PD-1单抗药Keytruda 与Opdivo由于在黑色素瘤中的优异表现获得FDA荣誉认证，在美国和欧洲纷纷上市。另外三个针对PD-L1的单抗药Tecentriq, Bavencio 以及Imfinzi紧随其后获得上市资格。
PD-(L)1单抗药不仅在非小细胞肺癌和黑色素瘤中取得较好的临床实验结果，其疗效在霍奇金淋巴瘤、肾癌、胃癌、肛门癌、肝癌、结直肠癌等类型也都得到验证。
至此，从异想天开的理论到临床药物，PD-(L)1 完成了一次华丽的转身。
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一场轰轰烈烈PD-(L)1单抗药接力赛 —— 
PD-(L)1 免疫联合疗法的诞生与发展
PD-(L)1 单抗药不仅为患者带来了希望，也带来了实实在在的利益。仅2017年一年，Keytruda 就为默沙东带来了38.09亿美金的收入，增幅超过170%，成为名副其实的“明星产品”; Opdivo 则为BMS 贡献了49.48亿美金的销量，远远超过许多传统药物。据Bloomberg预测，PD-(L)1 单抗药在2020年的销售将会高达200亿。
对于已上市的PD-(L)1单抗药企业而言，加速拓宽PD-(L)1 适应症范围, 扩大辐射人群是继续维持高速增长的首要考虑因素。但PD-(L)1 对某些癌症无能为力的残酷现实，以及产生的副作用及耐药反应很大程度限制了PD-(L)1 单抗药的推广。
最后的胜利从来都不是靠着单打独斗。PD-(L)1 与其他靶点联用的概念为突破这些瓶颈提供了理论基础，PD-(L)1 免疫联合疗法应运而生。
▲ PD-(L)1免疫联合疗法里程碑事件
2012年开始，PD-(L)1联合疗法与PD-(L)1 药物进入齐头并进的发展阶段。目前，除已上市的五种PD-(L)1单抗药，全球仍有近50种在研的PD-(L)1 单抗药期望争夺多个空白的疾病领域。
而五种已上市PD-(L)1单抗药则依靠联合用药搭起“护城河”，拓宽适应症人群及降低副作用。凭借其雄厚的资本实力及业界口碑，上市PD-(L)1占据了联合疗法管线的93%，其霸王之势咄咄逼人，而光Keytruda和Opdivo联用的试验就高达500多。可见，其他想加入战场的小诸侯们只能出其不意。而创新靶点的选择无疑是重中之重的秘密武器。
▲ 图为PD-(L)1 免疫联合实验数目变化（左）及
上市单抗药与非上市单抗药PD-(L)1 免疫联合实验比例比较（右）
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硝烟正浓：
PD-(L)1 免疫联合疗法的混战时代
截止2018年第一季度，全球开展免疫联合治疗的PD-(L)1 单抗药有13种，涉及靶点近百个，临床实验超过1500个，标志着PD-(L)1 免疫疗法已进入混战时代。
无论从审批进度还是开展临床实验的数目来看，美国在这场没有硝烟的战争中仍然具备优势。57% 开展PD-(L)1 免疫联合疗法的PD-(L)1 单抗药来自美国，而58% PD-(L)1 免疫联合疗法临床实验在美国开展。
▲ 图为开展PD-(L)1 免疫联合治疗的PD-(L)1单抗药地域分布（左），以及全球PD-(L)1 免疫联合治疗临床实验地域分布（右）
与此同时，PD-(L)1 免疫联合疗法在美国的审批进度也遥遥领先。随着多项重要PD-(L)1 免疫联合治疗实验结果公布，PD-(L)1 免疫联合疗法开始陆续获得审批，步入临床一线。如Opdivo + Yervoy (CTLA-4抗体) 的组合已被批准用于治疗转移性非小细胞肺癌，中度和低风险晚期肾细胞癌的一线疗法。可见PD-(L)1 免疫疗法足以担起拓宽适应症范围，降低副作用的重担。

▲ 图为2018年公布重要PD-(L)1 免疫联合治疗临床实验（左），以及2018年审批情况（右）
联用方式的选择是解读PD-(L)1 联合疗法最复杂及多变的部分。全球PD-(L)1 免疫联合治疗市场上，肿瘤免疫药物，化疗／放疗，靶向药物是三种最广泛的联用方式。以五大上市PD-(L)1 单抗药为首的单抗药公司也集中在这三种联用方式布局。
同时，一些未上市的PD-(L)1 单抗药公司不仅进行单抗药推广，也积极布局PD-(L)1免疫联合疗法多种靶点。与上市PD-(L)1 单抗药的联合疗法相比，未上市的PD-(L)1 单抗药的免疫联合疗法临床实验多处于早期阶段，高投资回报率和风险同在。
与美国市场相比，中国的PD-(L)1 免疫联合治疗市场则相对“冷清”。国内还未有上市的PD-(L)1单抗药，因此大量在研的PD-(L)1 单抗药依然瞄准空白的单抗药市场。虽然如JS001, SHR1210等单抗药已经开始开展免疫联合疗法临床实验，但多集中在化疗／放疗，创新型靶点的联用还未生根发芽。
因此海外创新型靶点的研究以及相关临床实验结果对国内的PD-(L)1 免疫联合疗法发展有重要参考意义。
▲ 海内外PD-(L)1 免疫联合疗法比对
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创新型靶点：
撬动PD-(L)1 免疫联合疗法的支点
PD-(L)1 联用创新型靶点选择可谓是PD-(L)1免疫联合治疗成败的关键。
放眼全球PD-(L)1免疫联合治疗市场，先驱者如 BMS 已开始依靠PD-1 + CTLA-4组合巩固自身地位，后进者如强生，默沙东企图复制却屡屡失败。
就在上月，杨森（强生子公司）终止开发Darzalex (CD38抑制剂) 联合PD-L1 单抗药Tecentriq 二线治疗晚期二线治疗晚期或转移性NSCLC的Ib/II期临床试验（代号CALLISTO/LUC2001），数据监测委员会认为，相比Tecentriq单药治疗，Darzalex + Tecentriq的组合疗法并未展现更好的获益效果, 同时死亡相关事件风险增大。
另一个影响广泛的失败案例当属Keytruda + Epacadostat (IDO1 抑制剂)。2018年4月，
数据监测委员会宣布Epacadostat与Keytruda 联合应用在治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者中，未达到改善总体人群无进展生存期的主要终点。该研究的总生存率的第二个主要终点也不会达到统计学显着性。Epacadostat与Keytruda 联用临床实验于3期被迫中止。
学术界很早就已证明IDO在抑制T细胞方面的功能，因此IDO 抑制剂与PD-(L)1的在肿瘤治疗中的潜在协同作用一直被寄予厚望。然而IDO 与PD-(L)1 的联用却未能取得理想的效果，让人不禁扼腕。
层出不穷的失败案例提醒我们在解读PD-(L)1联用疗法的时候需多几分理智。成熟的理论基础，合理有效的临床实验设计，相关疾病领域的竞争格局，是否有标志物等等因素都对最终的结果产生不可或缺的影响，只关注某一层面势必导致理解的偏差。
▲ 美柏医健PD-(L)1联用创新型靶点筛选模型
如何在近百种联用靶点中筛选出最具潜力的PD-(L)1联用创新型靶点呢？美柏医健综合考量理论基础，市场环境及竞争格局，临床实验进展，交易情况，标记物等多重因素，筛选出20种最具潜力的靶点供投资人和国内企业参考。
研究成果将在美柏医健9月波士顿举行的ChinaFocus @ BWB（波士顿生物技术周——《聚焦中国论坛》上重磅发布。
本次论坛将围绕肿瘤免疫，细胞与基因治疗，人工智能等相关的专题探讨中国公司在这些领域的投资和发展机遇，帮助国内企业了解最新前沿发展，接触领域KOL，对接优质项目。
论坛时间：9月5-6日
论坛地址：波士顿
欢迎国内投资者与我们取得联系，共同推进中国医健产业配置全球资源。
联系人：李昕欣 276700199 (微信)；戴有文 15151852853(微信)
数据来源：
PD-(L)1联合疗法产业图谱及靶点研究报告 (即将上线，敬请关注!)
作者：倪楠

本科毕业于吉林大学，现在德州农工大学（Texas A&M University)攻读生殖学方向博士。长期关注中美医健行业发展。现任美柏医健研究员。
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