美国是全球医疗器械行业的领导者，而美国医械技术的创新往往来自初创公司；大医械公司收购初创公司的案例层出不穷，几乎是该行业商业模式的常态。
最近第三届中美创新和投资对接大会（UCIC）大获成功，表明中国投资者对美国科技创新领域的兴趣日渐浓厚。本文试图对美国医械初创公司的基本运作以及成败关键作一简介和浅析，以供国内医械行业相关人员参考。
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医械产品开发的主要程序和阶段
初创一家公司并成功开发一款创新产品实属不易，而在医械行业还需面对严格监管的额外压力。根据斯坦福大学2010年的一份研究报告，开发一个医疗器械的成本需要2500万到1亿美元之间，因此失败甚至延误的成本相当之高。谙熟医械开发的主要流程和阶段，并仔细规划将有助于用更快的速度以及更低的成本把产品推向市场。
想法是一家初创企业的最初起点，一般来源于医械行业某领域面临的痛点。一个好的想法，需要有技术和市场两方面的支撑，缺一不可。有了想法，可以用有限的资源对一些假设（技术和市场两方面）进行初步的论证。如果可行性得到初步论证，那么接下来应该撰写商业计划书，并筹建核心团队，并积极进行融资，使公司运作进入快速轨道。
绝大多数医械初创公司都会经过以下三个核心的里程碑：
  • 产品开发 (包括市场要求文档、产品要求文档、设计审核、工程原型、设计定型、临床器件、临床前验证)；
  • 临床和审批（包括人体第一例、临床验证、上市前通知/上市前批准）；
  • 商业化（包括首例订单、现金流收支平衡）。
产品开发阶段需要遵循一定的程序，该程序明确说明所有产品相关的要求，并作为开发指南确保产品满足并超出用户和市场的需要。这套程序适用于所有产品开发活动，包括已发布产品功能和用途的重大改变。质量管理体系（Quanlity Management System）是开发过程必不可少的一部分，大多医疗器械公司实施具有ISO13485认证的管理体系以满足全球法规监管的要求。
美国药监局（FDA）审批是一个医械产品进入美国市场的必由之路。审批程序有两大类：上市前通知（510（K））和上市前批准（PMA），采取哪种程序取决于医械的分类。
FDA对医疗器械实行分类管理，根据风险等级和管理程度把医疗器械分成三类（I，II，III）进行上市前管理，III类风险等级最高。通常I类医械可以免于510（k）申请，II类医械需提交510（k）申请，而大多数III类医械需提交PMA申请。
此外，对于风险等级不高的创新医械产品，FDA提供了 de novo 的折衷方案，按510（k）审批。510（k）申请需要向FDA证明该产品与美国市场上已有的产品“实质上等同”，PMA申请则需要更严格的申请资料（一般会要求临床数据）；审批前FDA还会对生产商进行现场检查，510（k）在审批通过后才会有现场检查。需要明确的是，为了达到审批要求，医械产品的设计、生产、测试和改进等每一个方面都必须严格遵守合规性，这在人员、时间和费用上都需要额外规划。
医械审批自身并不能产生收入，医保支付（reimbursement）才是决定销售增长和市场接受程度的关键。正因如此，医保支付策略是制定市场营销方案的第一要素。保险范围（coverage）、代码（coding）、以及支付（payment）是医保支付的三个组成部分。保险范围规定可以支付的医疗服务和程序，是由各保险公司制定的；支付必须按依照一定的代码进行，确定一个产品所对应的代码非常繁杂，所以许多公司采取建立新代码或取得附加代码的途径；支付是销售的最后一环，如何支付医生和医院将决定产品销售额大小。
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初创公司最近的一些变化趋势
大约十年前，美国经济下行，医械风险投资行业已有诸多变化。基本的观念与假设（比如资本强度、公司退出阶段、审批难度以及退出估值）目前正处于重大过渡变化阶段。这些变化将对医械风险投资生态圈产生深远影响。
（1）获得监管审批所需时间
与之前相比，获得510（k）批文难度加大，所需时间（从公司成立算起）加长，从而增加了医械初创公司和生命科技风投机构的资金负担。FDA审批时间延长有两方面的原因：产品开发过程更长；审批过程更长。由于这些变化，一些初创公司开始改变策略：推迟美国审批，优先获得欧洲审批（CE Mark）。这种新策略有利于更早实现商业化（对风投机构而言这是日益重要的一个里程碑），对于获得有力的临床证据也尤为重要（临床证据也将有利于美国审批过程）。
（2）公司退出阶段
一般认为FDA审批是触发收购的主要里程碑，所以许多商业计划书以获得FDA批文结尾，而忽略上市所需的时间、基础设施和资金需求。事实上，获得FDA审批后公司仍然处于营收前阶段，此阶段的收购案只占很少比例（约1/3）。
更长的持有时间以及相应更多的总投资额，需要初创公司和风投机构做出一些调整：初创公司应当扩充商业和融资计划以包括初始的上市活动；风投机构应当减少投资项目数目（从而加大每个公司投资额度），改变投资组合（优先中晚期项目以降低投资风险、缩短投资周期、减低退出前所需资金），并重新评估投资回报率和投资倍数。
（3）公司退出的时间
早期退出（营收前）或快速退出（≤6年）属于少数案例而非常态，做出快速退出预估的公司需要拿出强有力的论据去说服内部团队和投资方。初创企业融资时需要了解风险基金的基本情况，并开诚布公地探讨下一轮跟进投资的可能性。
（4）烧钱金额
初创公司从创立到被收购所需资金是对公司和投资方最重要的信息之一，也是最难准确估计的。融资额度变化范围很大，取决于医械类型和复杂度、临床开发范围和公司被收购时的阶段。初创开始最初会以基本的团队专注于产品开发，然后活动将扩展到临床实验、监管程序、生产以及最终销售，团队成员也将相应增加（包括质量管理员、临床和法规团队、全职的首席财务官和销售团队）。
结果是，烧钱速度随时间而急剧加大，从最初（第一年）的5万美元/月，到后来临床实验或产品上市阶段的至少100万美元/月。
平均而言，一个初创公司从创立到退出的时间时为8.8年，而所烧资金大约在4500万到6500万美元之间。早期退出或产品复杂度低的公司所需资金额度相应较低，但越来越多的初创公司累计投资额度正突破1亿美元。
需要如此大笔投资的医械公司将需要建立联合投资方（由3-6家或更多风投机构组成）。联合投资可使初创公司获得更大的资金池，同时使各投资方分担投资风险。联合投资的缺点是投资各方基于各自考虑需要退出的时间不一致，所以初创公司需要了解这些潜在的利益冲突并积极加以平衡管理。
（5）退出估值
营收前或营收早期的公司，其估值过程艺术成分多于科学成分，不过影响估值的定性因素尚属明确：
  • 目标公司相关因素（包括产品和技术的独特性、对当前医学实践的革新性、知识产权保护力度、支持产品安全性和有效性的临床证据）；
  • 外部因素（涵盖市场份额、增长潜力、医保支付范围、竞争产品情况）；
  • 收购方因素（增加收入和利润、达成发展战略、取得税收方面的利益等）。
  • 医械公司退出估值的“甜点”在1.5亿美元和3.5亿美元之间。
总之，过去医械风投的经验法在当下已不准确，体现在以下几个方面：
  • 获得FDA批文不再是“救命稻草”式的里程碑，大部分（2/3）的初创公司是上市后才被收购；
  • 仅少数（1/4）初创公司在创立6年内实现被收购；
  • 很多公司退出前需要花费2500万美元的资金，有些需要两倍的额度，而少数则需要多达1亿美元；
  • 不是每家公司都会以2500万美元被收购，大约一半的收购案额度在千万美元级别。
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初创公司的成败经验
那么，创立一个成功的医械公司，有哪些重要因素和经验之谈呢？
（1）要有好的团队。
核心团队（包括顾问团和创业导师）需要拥有公司发展的各种特殊技能和资源，包括产品和工艺开发、法规事务、质量管理、销售和市场、临床事务、知识产权、融资与财务等。团队成员应当具有高效合作以及沟通能力，能够有效管理和执行项目，有家庭的支持并能够长期全身心投入，有较高的情商和个人品德，有思辨能力和灵活性。
（2）要有好的技术和市场。
产品需要以独特明晰的技术方案去解决确切存在的问题，最终需要获得更好的临床数据以及更低的成本来支持。一个成功的产品往往处于巨大的潜在市场，在同类竞争中具有领先优势，同时可以进入医保支付系统。创业者需要事先做好细致调查，问询医生、护士、病人、同行、投资人、家人朋友等，确定当前产品未能解决的痛点。许多公司走向失败，因为他们提供的解决方案并不是市场所需。
（3）资金是关键。
早期应该优先争取各种 “免费”资源，比如创业大赛奖金、政府及私人机构资助、政策扶持等等；同时积极申请其他资金来源（比如天使基金、私募基金、众筹基金、风险基金等）支持公司下一步发展。资金的合理规划也很重要，需要领导层对于医械开发的基本流程和所需资源有充分透彻的掌握。
（4）注意知识产权保护。
及时申请专利保护，这对于目前美国专利审批优先考虑申请时间（而非发明时间）的政策尤为重要；还有严格保护知识产权的其他方面比如商业秘密和商标。在公司运营期间，注意制定和实行竞业协定、保密协定和相关道德守则。
（5）深刻理解并灵活执行监管/审批程序。
在医械行业，质量管理体系和合规性就是生命线。初创医械公司要处理好的五个方面：设计历史文件（设计控制、产品用户需求、设计计划、设计输入）；审批策略；风险管理；供应商关系；文件控制。
从第一天开始就引入法规事务专员，让一切研发工作在符合监管程序的正确轨道上，触犯监管红线的代价是高昂的。项目一旦启动，进展可能很快，建立完善的质量管理体系从长远看将节省时间和成本。质管体系要符合公司大小，实际需要和公司人手等实际情况。如果太过全面，公司将无法达到要求而失败。
（6）产品进入医保支付系统至关重要。
管理层需要对医院，医保公司（支付者），和医生三者间经济关系的复杂性有深刻的了解。天使轮和早期投资者希望看到大体明确的商业计划，而成长期的投资者不愿冒更大的风险，必须看到确定可行的医保支付计划。
（7）合理使用外部资源（外包）。
对于自己不擅长的方面，尽早寻求外部帮助，不要花时间去探索。外包合作伙伴应该有所有必须的经验、知识和技能，以完成预定的职能任务；创业者必须在决定合作前作细致的调查，以避免将来陷入僵局或困境。外包未必意味着失去对技术的掌控。而且外包可以带来意料之外的好处：有些外包公司会形成战略伙伴关系，如果看好公司前景，甚至会提供资金共同打造平台，并提供自身的特长促使成功。
（9）不可忽略其他一些因素，比如医械法规政策的改变、股权设计和分配、退出机制和时机的选择、消毒程序、临床培训等等。这些貌似微小的细节，最后可能决定整个项目的成败。
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结语
初创企业是美国医械创新的的重要源头。一个成功的医械初创公司取决于诸多方面的因素，包括团队、技术、市场、知识产权、合规性、资金、时间、合作伙伴、医保支付等等。对于创业团队，从一开始就应该对这些因素进行规划并不断完善。对于投资方，在这些重要方面对医械公司的考察，将有利于做出明智的投资决策。
参考资料：
  • https://www.medicaldesignandoutsourcing.com/medical-device-startups-secrets-success/
  • https://www.slideshare.net/dickson/critical-success-factors-for-a-medical-device-company
  • https://www.medicaldesignandoutsourcing.com/everything-ever-wanted-know-starting-medical-device-company/
  • https://www.saul.com/sites/default/files/sites/default/files/documents/MedDevice031314_speakerbio.PDF
  • https://www.cathlabdigest.com/articles/The-Key-Successfully-Starting-a-Medical-Technology-Company
本期作者：周永华
浙江大学学士，上海交大硕士，马萨诸塞大学罗威尔分校博士。曾在美国Innovia LLC（初创医械公司）和科腾聚合物公司任职高级研发人员。目前自主创立Elastable Technologies LLC，专注医用弹性材料及相关医械的开发。
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