看不见的战争：原研药 vs 仿制药 | 白血病篇
随着国家不断对外开放进口创新抗癌药的市场，国内的患者可以得到更快速更有效的治疗。这一政策在带来公共健康福祉的同时，也激起了国内外药企的竞争。
外企将进一步抢占中国市场列入日程，国内的药企也不甘示弱，纷纷开始争夺各个重磅创新药的首仿资质。近期国家政策也促进和支持和创新药疗效一致的仿制药研发。在这个世界重磅创新药接连面临专利/专营权到期的趋势下，双方到底谁能最终赢得市场还未可知。
古人云，以史为鉴，可以知兴替。今天笔者挑选了三个已经被仿制的白血病药，它们都有着百转千回的经历。让我们看看这些药近年的势头如何，它们的故事又能给我们什么样的启发。
文/高文慧
编/HLR
1
盐酸苯达莫司汀——收购竞争对手
苯达莫司汀是一种双功能基烷化剂，可以通过DNA或蛋白之间的交联反应，干扰DNA的功能及合成，从而发挥抗肿瘤作用[1]。
2008年10月，Cephalon公司生产的Treanda，bendamustine（盐酸苯达莫司汀注射剂）获得FDA批准上市治疗慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia，CLL）[2]。因为这个药有FDA的孤儿药（Orphan drug，亦称治疗罕见病的药物）和儿科药认证，Treanda用于治疗CLL的专营权可以延续到2015年9月，比普通化学原研药时间更长一些[3]。
2011年5月，Teva以68亿美元收购Cephalon[4]，并于次年将Treanda的销售额从1.31亿美元扩大到6.08亿美元，增长率超过3倍。收购完成后，Teva在2013年又向FDA申请了慢性非霍奇金氏淋巴瘤（Indolent Non-Hodgkin Lymphoma，iNHL）的适应症，该适应症的专营权于2016年4月结束[3]。此刻好消息不断的Treanda，销售额一度在2014年增长到7.67亿美元[5]。
然而，Teva独占市场的好日子并不长久，2015年Eagle制药以同样的药物活性成分（Active Pharmaceutical Ingredient，API）研制出了Bendeka，并将剂型由注射剂改为10分钟的输液，以相同的适应症向FDA提出了NDA（New Drug Application）申请[6]。此时Treanda两个适应症的专营权都逼近截止日期，FDA虽然不会在孤儿药和儿科药的专营权期间批准仿制药，但依然可以接受申请[7]。
估算一下不难看出，Treanda一旦失去专营权，Eagle的申请立刻就能被批准。Teva情急之下，为了保住市场垄断地位，索性买下了该药在美国的独家销售权。加上3000万美元的首付，该项交易所值金额最高可达1.2亿美元[8]。最终，Teva同意Eagle的Bendeka在非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma，NHL）专营权到期前获得两个适应症的上市批准[9]，皆大欢喜。但这依然不能阻止Treanda在之后的几年里，逐渐失去对市场的掌控。
2016年3月，印度制药公司Glenmark Pharma（格伦马克制药）获得了FDA批准的盐酸苯达莫司汀首仿药[10]。截至现在，共有9家公司获得了Treanda仿制药批准，而且Eagle也另立门户又获得了一个NDA批准。也就是说，现在共有10家公司在竞争Treanda的市场，这对于Teva来说无疑是晴空霹雳。Treanda和Bendeka的销售总和到2017年底已下降至6.58亿美元，较2014年高峰时期低了14.2%。
目前，盐酸苯达莫司汀在中国共有4家公司提交了上市申请。除了Cephalon申请进口药以外，国内公司先声东元、正大天晴和华邦制药均申请了仿制药上市。其中，先声东元申报了慢性淋巴性白血病（CLL）适应症，正大天晴申报了非霍奇金淋巴瘤（NHL）适应症。这两家公司的申请有望于2018获批上市[1]。
2
利妥昔单抗——推出新剂型
美罗华（利妥昔单抗，Rituximab）是罗氏（Roche）开发的CD20单抗，于1997年获得美国FDA批准上市，用于治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、类风湿关节炎（RheumatoidArthritis，RA）和血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA和microscopicpolyangiitis，MPA）[11]。
美罗华作为罗氏第一畅销抗癌药，最近三年一直保持全球销售额70亿美元以上[12]–[14]。2017年Celltrion的Truxima和Sandoz的Rixathon两款美罗华仿制药在欧洲上市，使其欧洲销售额在当年下降了11%[12]。Celltrion甚至霸气地宣称，去年4月开始销售的Truxima到了去年第四季度就已经在英国和荷兰占领了近半数市场份额。
（本文中汇率1美元=1瑞士法郎）
2018年第一季度，罗氏的美罗华在欧洲的销售又大幅降低44%[15]。Truxima作为仿制药，在售价上比美罗华低了30-40%，并且同时以4个产品名针对不同适应症在欧洲销售[16]。
有分析认为，这几个不同的产品名会产生更激烈的市场竞价，最终使得Celltrion的总市场占比最大化。而且Celltrion未来还可以把这些产品授权给不同的竞争者，坐收渔翁之利[17]。就在今年4月底，Truxima又获得了澳大利亚的上市批准，预期年销售额达1亿美元[18]。此外，辉瑞（Pfizer）和安进（Amgen）也在准备罗美华仿制药的申报[19], [20]。
虽然如此猛烈的仿制药攻势让美罗华的前景看起来并不乐观，但仿制药的路也没有那么顺——美罗华在美国市场的增长势头依然还在，2017年还有6%的增长[12]。今年4月和5月，Celltrion和Sandoz双双收到FDA的拒信。FDA考虑到生物药成分的不确定性，不能越过临床试验通过生物等效性试验（bioequivalency，BE）直接得到批准，所以生物药即使是仿制的，也依然需要做满三期临床试验。
本来信心满满的两家公司已经准备好要在美国大干一场，没想到临门一脚打偏了方向，三期临床因为试验方法与原研药不符被FDA否决了，使得上市时间又要推后一段时间[21],[22]。
这里顺便提一句，Celltrion的Truxima是和前面提到的Teva在美国联合开发的。此刻Teva的高管可能比Celltrion更着急，盼着Truxima能早点补上Treanda仿制药上市带来的冲击。
值得注意的是，GlobalData的医生采访报告显示，很多受访医生考虑到生物药的复杂性，在没有长期临床验证结果的情况下，依然偏向给新确诊的病人使用原研药，仿制药更多会开给复发病人[16]。
为了巩固自己在美国市场的地位，罗氏在去年还获得了利妥昔单抗新剂型的FDA批准，打算以此对抗仿制药。新剂型中添加了透明质酸酶，将静脉注射变成了皮下注射，给药时长也从原剂型的一个半小时缩短到几分钟[23]。这样就减少了给药过程中，医护人员的看护时间，这对于在医院里消费分分钟上天价的美国市场无疑又是一大优势。如此看来，罗氏可谓也是做足了准备，等着Celltrion和Sandoz的仿制药上市，和他们决一死战。
美罗华于2000年获得当时的国家食品药品监督管理局（State Food and Drug Administration，SFDA）批准在国内上市，现在研制相应仿制药的国内药企不下十家，其中不乏复宏汉霖、正大天晴这样背景雄厚的企业[24]。2017年12月底，复宏汉霖已经就利妥昔单抗申请生产。今年1月，复宏汉霖的母公司复星又宣布国家食品药品监督管理总局药品评审中心（Center for Drug Evaluation，CDE）拟将利妥昔单抗列入优先评审。信达生物、神州细胞工程也正迎头赶上，进入III期临床试验[25]。刚刚在2017年被纳入医保后大幅降价的美罗华，势必又将在中国市场受到巨大的挑战。
3
达沙替尼——专利诉讼
如果你看到这个药名时，第一反应是专利，那你一定是一位老江湖。没错，4年前正大天晴和北京双鹭正是为了这个施贵宝（Bristol-MyersSquibb）的原研抗癌药——施达赛（达沙替尼，Dasatinib），吵得不可开交[26]。
施达赛在中国的专利只申请保护了达沙替尼一水化合物的晶型，而正大天晴就钻了这个空子，以无水化合物的晶型，绕开专利保护，火速提交了上市申请。眼看首仿药的市场就要被正大天晴抢走了，北京双鹭作为几乎同时递交达沙替尼仿制药临床申请的公司，感到极为忿忿不平。那时施达赛在中国的专利还未到期，于是一场针对正大天晴对于此晶型专利，是否构成侵权的舆论战吹响了号角。
不过，这件事也只能停留在舆论战层面了，毕竟施贵宝作为原研药厂方都没有说正大天晴侵权。
2013年9月正大天晴的依尼舒（达沙替尼片）就已经获批并上市销售，而北京双鹭的达沙替尼……现在都还没批准生产。此时你会不会好奇，施贵宝当时为什么没有行动呢？虽然他们确实没有在中国申请无水晶型的专利，但是难道甘心就这样将垄断市场拱手相让吗？
其实，就在几乎相同的时间，施贵宝正为了施达赛和加拿大仿制药公司Apotex争夺欧洲、美国、加拿大三地的专利权——可能是心太累，真的顾不过来吧。打官司倒是没什么，跨国医药公司对这套想必是轻车熟路，可是没想到这官司一打就是4年。
过程不再赘述，结果就是这一切终于在2017年尘埃落定，施贵宝输了欧洲[27]，赢了加拿大[28]，在美国和解[29]。这个过程中，Apotex还趁热打铁，顺带拿到了美国的首个仿制药批准上市。然而根据双方在美国市场的和解约定，Apotex的仿制药虽然拿到了上市许可，还是要等到2024年9月份才能开始销售。
讲到这里，你可能好奇，这个让各个公司为之争论不休的药，究竟是什么来头。
施达赛于2006年获得美国FDA批准，最初用于治疗成人慢性粒细胞白血病（CML）后来扩展到儿童用药[30]。该药一经上市销售额便势如破竹，这个曾经“全球最贵的抗癌药”十年来几乎没有低于10%的年增长率，2017年的全球销售额已超过20亿美元[29]。
然而，它进入中国的路却并不顺利。经过上面所述的仿制药风波，正大天晴的依尼舒（达沙替尼）得以用1/8的施达赛原价销售。虽然算上施达赛通过援助项目给的折扣，正大天晴的价格其实是施达赛的一半，但显然施达赛在营销过程中吃亏很多。2017年，施达赛被纳入我国医保，紧接着便降价大半[31]。未来的道路是明是暗，对于施达赛来说还是一个未解的谜题。
4
结语
中国作为全球第二大经济体，抗癌药的市场潜力巨大，白血病又是其中不可忽视的一员，每一个在这一行的人也都想办法趁热分一杯羹。虽说上市产品数不胜数，但每一个药的背后都有它的矛盾和艰辛。现在，当你看完这三个故事，是不是觉得羹还没拿到手，就被烫了一下？
并购竞争对手要衡量价格是否合适；申请首仿要尽一切可能抢占先机；专利诉讼还要熟知各国法律法规……这些只是众多争斗手段中的冰山一角，越是活跃开放的市场也越是竞争激烈。原研药厂商面对仿制药的竞争，根据各自的实力和情景又有不同的策略。有的为了保住销售业绩，拼命守住已有的阵地；有的则早已另有新欢，泰然处之，接收市场规律。
虽然目前我国的药企产品线还是以仿制药为主，但是国家同时大力发展创新药的趋势已经日渐明显。原研药和仿制药的直接对抗，终有一天不可避免。身处其中的中国药企，还应当提早做好产品生命周期的规划和定位。
本期作者：高文慧
美国凯克研究院（Keck Graduate Institute）生物技术管理硕士（Master of Business and Science, Biotech Management）毕业，主修医药产业的市场营销和金融。现在一个美国加州的财务咨询公司任研究员。
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