肺癌是恶性肿瘤中的头号杀手，在中国每年大约有70万人被诊断出肺癌，其中，非小细胞肺癌大约占有85%。而全球非小细胞肺癌的市场预测会在2025年达到120亿美元。
几十年来对晚期转移性非小细胞肺癌的一线治疗方案是以铂为基础的双药化疗，其有效率大约为30%，而中位生存期为10-12月。当肿瘤出现进展，二线治疗为多西他赛，有效率约5-10%，中位生存期仅有7月。
近些年来，免疫治疗的出现，彻底改变了非小细胞肺癌的治疗模式。在这块市场的争夺战中，默沙东的Keytruda （Pembrolizumab）和百时美施贵宝的Opdivo（Nivolumab）无疑最受资本瞩目。而Keytruda和Opdivo也是最早在中国提交上市申请的PD1药物。
本文将围绕Opdivo和Keytruda临床试验数据、适应症、市场占有率等做一个全面比对分析。
文/孙朝阳
编/Ginger
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PD1用于非小细胞肺癌的一线单药治疗
PD1用于非小细胞肺癌的一线单药治疗市场中，默沙东Keytruda稳操胜券，独占鳌头。
默沙东Keytruda，得益于Keynote-24三期临床试验的结果显示，针对PDL1表达≥50%，无初始治疗的转移性非小细胞肺癌（除外有EGFP，或ALK突变的患者），Keytruda单药效果在反应率、无瘤进展时间，总生存时间等方面都明显优于铂为基础的双药化疗，且副作用更小。Keytruda在2016年被PDA批准用于PDL1表达≥50%的转移性晚期非小细胞肺癌的一线治疗。注：PDL1表达≥50%的患者约占转移性非小细胞肺癌约30%。因此为了进一步扩大其受益人群，默沙东开展了Keynote-042临床试验。
而ASCO 2018公布的Keynote-042三期临床试验数据表明，默沙东PD-1抑制剂相比含铂类药物化疗（卡铂+紫杉醇或卡铂+培美曲塞）可显著延长PDL1表达从50%到1% 转移性非小细胞肺癌患者的总生存期（OS），其中位缓解时间是化疗组的2倍多，而安全性与之前针对转移性非小细胞肺癌患者的临床研究中观察到的结果一致。这意味着受益人群市场大大增加。因此Keytruda进一步巩固了其在无初始治疗的PDL1表达≥1%转移性非小细胞肺癌一线单药治疗中的江湖地位。
然而对于百时美施贵宝的Opdivo（Nivolumab），其三期临床试验CheckMate-026结果未达到预期。针对PDL1表达≥5%的转移性非小细胞肺癌，Nivolumab 单药相比于铂为基础的双药化疗，在反应率、无瘤进展时间，总生存时间等都无明显优势，虽然副作用更小。
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PD1抗体用于初始化疗失败后非小细胞肺癌的二线治疗
默沙东Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo 在初始化疗失败后非小细胞肺癌的二线治疗市场上基本上是平分秋色。
默沙东的Keytruda  2015年公布的Keynote-001一期临床试验结果显示，Keytruda 在PDL1表达≥50%的初始铂为基础的化疗治疗失败的晚期非小细胞肺癌中，有效率为44%。因此2015年Keytruda 也被FDA加速批准用于PDL1表达≥50%的初始铂为基础的化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者。
且在后续2016年公布的Keynote-010 二期/三期临床试验中，Keytruda在PDL1表达≥1%的初始铂为基础的化疗失败的晚期非小细胞肺癌中在反应率、无瘤进展时间，总生存时间等方面，全面优于传统的二线化疗方案（多西他赛），且副作用比多西他赛更低。该研究进一步扩大了Keytruda 作为二线化疗方案的获益人群。
百时美施贵宝的Opdivo 2015公布的CheckMate-017(鳞状) 和CheckMate-057（非鳞状）两个三期临床试验结果显示，对初始以铂为基础的化疗治疗失败后的晚期非小细胞肺癌患者，Opdivo单药在反应率、无瘤进展时间，总生存时间等方面，全面优于传统的二线化疗方案（多西他赛），且副作用比多西他赛更低。且Opdivo的治疗优势和PD-L1的表达无关，因此Opdivo在2015年被FDA批准用于所有初始化疗失败后非小细胞肺癌患者。
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PD1用于非小细胞肺癌的一线联合治疗方案
在PD1抗体联合治疗市场上：策略截然不同，但Keytruda目标市场更大。
1. 默沙东Keytruda联合化疗作为晚期非小细胞肺癌的一线治疗方案
默沙东Keytruda（Pembrolizumab）2016年Keynote-021二期临床试验结果显示对于晚期非鳞癌的非小细胞肺癌（除外有EGFP，或ALK突变的患者），Keytruda联合卡铂及培美曲塞的化疗对晚期非鳞状非小细胞肺癌有非常好的治疗效果（反应率为55%，而单独化疗的有效率仅为29%）。 
在后续的三期临床试验中，2018年公布的Keynote-189 数据进一步显示在晚期非鳞癌的非小细胞肺癌中，Keytruda联合铂及培美曲塞的化疗在反应率、无瘤进展时间，总生存时间等全面优于单纯的铂及培美曲塞的化疗，且没有明显增加副作用。注：该临床获益和PDL1的表达没有关系。
而目前正在进行中的Keynote-407是针对晚期鳞状非小细胞肺癌患者，比较Keytruda联合卡铂及紫杉醇的方案和传统的一线化疗方案卡铂及紫杉醇之间的疗效。与化疗相比，KEYTRUDA加化疗组合显著延长总生存期，死亡风险降低了36%。值得注意的是，该临床治疗优势不受PDL1表达影响，同时这也是第一次PD-1疗法和化疗组合在鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗中显示延长总生存期。 
▲ Luis Paz-Ares et al. @ 2018 ASCO Annual Meeting
2. 百时美施贵宝的Opdivo联合CTLA-4抗体（ipilimumab）作为晚期非小细胞肺癌的一线治疗方案
基于百时美施贵宝拥有PD1抗体（nivolumab）和CTLA-4抗体（ipilimumab）的优势，2018年公布的CheckMate-227三期临床试验显示，在高肿瘤突变负荷的晚期非小细胞肺癌中（TMB≥10），nivolumab联合ipilimumab的一线治疗方案在反应率、无瘤进展时间，总生存时间等全面优于传统的一线化疗，且药物副反应更低。但和Keynote-407比较，无瘤进展时间类似，但因其受高肿瘤突变负荷的限制，目标市场也会相对受限。
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结言
来自MD 安德森癌症中心的系主任John Heymach教授表示“化疗是非小细胞肺癌患者唯一选择的时代将要结束，免疫疗法将给更多的病人带来更大的希望。”由此可见，这是一个时代性的变革。
Keytruda和Opdivo的争夺还在继续，别的竞争者也纷纷加入。随着五个PD-(L)1的上市，竞争也越发激烈，而新的研发公司如何能够在这场竞争中抢的一席之地？Regeneron显然不走寻常路，避开了竞争激烈的大市场，而是选择一块狭缝市场慢慢耕耘，这无疑对医药公司和投资人来说，都提供了一个新思路。除了Regeneron还有哪些公司能出奇制胜？请关注美柏即将上线的PD-(L)1联合疗法产业图谱。
参考资料：
1. PD-(L)1联合疗法产业图谱及靶点研究报告（即将上线，敬请关注！）
2. ASCO 2018 
本期作者：孙朝阳
毕业于华中科技大学，目前MD Anderson Cancer Center 博士后。从事肿瘤精准治疗的研究。
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