5 月 10 日，礼来公司宣布将以 16 亿美元的价格收购仅上市四个月的 Armo 生物科技公司 （Armo BioSciences Inc），相当于每股 50 美元的报价，这比 5 月 9 日 Armo 公司的收盘价高出 68％。宣布之后，Armo 公司的股价接近报价 49.73 美元，而礼来公司股价上涨 1.2％ 至 80.22 美元。
是什么让礼来公司对 Armo 公司孤注一掷？而这次收购又将对整个 PD-(L)1 联合疗法的竞争布局将产生什么影响？
文/张帆
编/Ginger
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当今，免疫肿瘤疗法无疑是肿瘤治疗界的新宠, 2013 年被《科学》杂志评为当年最大的科学突破，2015 年还被列为最值得关注的四项科学进展之一。其中 PD-1 是备受瞩目的靶点之一，也是众多医药公司的研究热门。PD-1 广泛表达于免疫细胞表面，经其配体（如PD-L1）激活，则会抑制经典信号通路 PI3K-AKT-mTOR，从而影响 T 细胞增殖和抗癌活性。
礼来公司作为医药界的一方巨贾，自然要在肿瘤免疫疗法市场的竞争中占据一席之地。
可惜的是，在肿瘤免疫疗法药物之星 PD-(L)1 的研究中，相对于其他药物研发大公司，礼来公司并没有抢占先机，其 PD-1 抑制剂 LY3300054 在 2016 年 6 月才开始一期临床，而 2017 年 5 月，其他公司已有五个获批的 PD-1/PD-L1药物：Nivolumab （Bristol-Myers Squibb）, Perbrojizumab （MSD）, Atezolizumab （Roche） , Avelumab （Pfizer）和Durvalumab (AstraZeneca)。
但这并没有完全将礼来公司拒之门外，对于某些癌症，抑制 PD-(L)1 并不能达到完美疗效，需要联合其他靶点以促进疗效，所以众多药物研发公司又投入到寻找最佳 PD-(L)1 伴侣的淘金之路上，目前已有 1000 多项关于 PD-(L)1 组合疗法投入临床试验。而收购战略无疑是礼来的突破口之一。
公司收购必然存在风险，被收购公司的产品就像伊甸园的禁果，收购公司是否有能力合理整合，最快、最好地将其成熟的药物和研究项目纳为己用也是一个关键问题。整合失败的案例屡见不鲜，那么礼来公司为什么要冒着一定风险向 Armo 公司抛去橄榄枝？而在众多公司中，Armo 如何脱颖而出得到礼来金主的青睐？
▲ 图片来源：http://globalfdi.net/articles/0518/eli-lilly-agreement-to-acquire-armo-biosciences-for-16-billion.html
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Armo 生物科学公司着重于免疫肿瘤研究，创新研发具有专利的候选药物，用以激活免疫系统而根除肿瘤。目前，Armo 拥有几种处于临床前开发的药物，比如抗 PD-1 检查点抑制剂（AM0001），抗 LAG-3 检查点抑制剂（AM0003），重组人类白细胞介素-15（IL-15，AM0015）和重组人白细胞介素-12（IL-12， AM0012）。
▲ AM0010的研发管道
 (图片来源：http://www.armobio.com/pipeline-main.php)
而最具有吸引力的莫过于其主推的药物 Pegilodecakin （AM0010），一种长效的重组人白细胞介素-10（IL-10）。AM0010 有一项正在进行的临床三期试验，针对胰腺癌，比较它与 FOLFOX 联合用药是否强于 FOLFOX 独立用药，而另一项临床一二期试验评估它与 PD-1 抑制剂是否能协同抑制非小细胞肺癌和黑色素瘤，以其临床前期结果来看，很令人期待。
▲ D.J Wong et al.; 针对非小细胞肺癌 AM0010 的单疗以及和 PD-1 联合疗法的临床试验结果
所以对于本次收购 Armo 公司，礼来公司高级副总裁兼礼来肿瘤学院院长 Sue Mahony 博士充满信心，“收购 ARMO 公司将为礼来公司肿瘤免疫药物研究增添颇有前途的联合靶点。”礼来公司全球发展和医疗事务高级副总裁 Levi Garraway 博士也说，“随着对免疫肿瘤学药物组合的研究，礼来公司将开发利用人体自身免疫系统来抵抗肿瘤的新型药物组合；而我们认为 Pegilodecakin 具有独特的免疫学作用机制，终将为许多癌症患者提供新的希望。”
其实礼来公司在 PD-(L)1 抑制剂研发之后，就迅速地开始寻找其他协同靶点，比如 VEGFR2， CDK4/6，MET，IDO-1，TIM-3 和 CHK1。那么 IL-10 真的会是礼来公司的真命天子吗？
▲ 肿瘤微环境中的耐受性树突状细胞一方面通过表面的 PD-L1 通过与 CD8+T 细胞的 PD-1 结合，启动免疫抑制机制影响 CD8+T 细胞的活性，另一方面通过分泌抗炎细胞因子 IL-10，激活调节 T 细胞，进一步抑制 T 细胞活性，导致免疫耐受，是肿瘤细胞逃避免疫攻击。所以 PD-1 和 IL-10 的双重抑制，理论上可以缓解免疫耐受，击溃肿瘤。
图片来源：http://melanomamissionary.blogspot.se/2013/01/asco-2013-comming-out-party-for.html
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IL-10 是一种抗炎细胞因子，很多免疫细胞包括 T 细胞、NK 细胞、抗原递呈细胞和肿瘤细胞都有表达。因为它抑制了抗原递呈细胞的活性，所以一直被为是免疫抑制因子。
虽然对 IL-10 的作用还是存在一些争议，但总体来说，IL-10 在肿瘤治疗中扮演负面角色。首先，试验证明转移性肿瘤通过高表达 IL-10 而抑制免疫反应；其次，乳腺癌患者血清中的 IL-10 表达量影响疾病的发生和发展。而且最近试验则证明 IL-10 的高表达与不理想的预后息息相关。所以抑制  IL-10 将更有益处。
而另一方面，在卵巢癌的动物模型中，单独抑制 PD-1 会使骨髓树突状细胞代偿性分泌 IL-10，降低其抗癌效力；而双重阻断 PD-1 和 IL-10 则会显著性地提高免疫抗癌活性。
在晚期黑色素瘤病人的肿瘤病灶中，PD-1 的单方面阻断使得 CD8+T 细胞过多地表达 IL-10 受体，加强对内源性 IL-10 的敏感度，继而降低T细胞活性；而同时抑制 PD-1 和 IL-10 则可以扩增并提高 CD8+ T cells  的活性。其他试验也佐证抑制 PD-1 和 IL-10 的肿瘤疫苗能更有效地激活免疫反应、预防肿瘤。
因此，IL-10 确实是一个值得期待的 PD-1 的联合靶点之一。
当然，临床前期试验并不能预期其临床结果。最近一项 PD-1 组合的临床三期试验传来噩耗，罗氏 PD-1 抑制剂 Tecentriq 和 MEK 抑制剂 Cotellic 对三线结直肠癌并没有胜于传统药物 Regorafenib。因此，谁都不能保证 IL-10 能在众多的 PD-1 联合靶点中一举夺魁，就像这次礼来公司收购 Armo 公司是如虎添翼还是雪上加霜也依旧是未知数。但无论如何，所有尝试都是对免疫抗癌领域推进不可或缺的基石。
而中国也在努力赶上世界医药潮流的大军，纷纷与有潜力的国外中小型肿瘤免疫疗法研发公司合作，比如中国亿腾医药集团已与 Immutep 公司达成协作，拥有免疫抗癌药 IMP321 在中国的开发和销售专属权。
与此同时，美柏医健正在如火如荼地开展着 PD-(L)1 联合疗法的深入研究。 作为医药界的一线科研、咨询及投资团队，美柏将竭力为中国投资人提供更为前沿、精准、客观、全面的项目评估。
参考文献及消息来源：
1. PD-(L)1联合疗法产业图谱及靶点研究报告（即将上线，敬请关注！）
2. Lamichhane Purushottam et al. IL10 Release upon PD-1 Blockade Sustains Immunosuppression in Ovarian Cancer. Cancer Research, 2017 Dec 1
3. Zhaojun Sun et al. IL-10 and PD-1 cooperate to limit the activity of tumor-specific CD8+ T cells. Cancer Research, 2015 Apr 15
4. Diana Llopiz et al. IL-10 expression defines an immunosuppressive dendritic cell population induced by antitumor therapeutic vaccination. Oncotarget, 2016 Dec 1
5. https://www.prnewswire.com/news-releases/lilly-announces-agreement-to-acquire-armo-biosciences-300646261.html
本期作者：张帆
毕业于中国药科大学，目前在瑞典卡洛琳斯卡医学院攻读分子生物学博士学位，从事衰老抗癌疗法和MYC小分子抑制剂的研发。现任美柏医健研究员。
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