文/方信
编/Ginger, HLR
2007 投资 23andMe 后 10 余年来， 谷歌一直在积极进行着进军医疗行业的布局。2017 年 11 月，谷歌斥资 1.07 亿美元领投了一家名为 Arcus Biosciences 的生物技术创新公司。这家 2015 年才成立的公司迄今为止已进入 C 轮融资，总融资额高达 2.26 亿。
而药明生物和誉衡药业也将 PD-1 抗体 GLS-010 的国际权益授权给 Arcus Biosciences。那么它是凭借什么让包括谷歌在内的投资人及医药公司信心满满？
Arcus 的主打产品之一就是针对本文关注靶点 CD73 的名为 AB690 的单克隆抗体药物。除 Arcus 之外，还有老牌大型医药公司，比如 Bristol-Myers Squibb (BMS)也在有条不紊地进行着靶向 CD73 的研发，并且还作为唯一的外国机构在中国申请了 CD73 抗体在肿瘤中应用的专利 (CN107001474A), 其雄心可见一斑。 
在本次 ASCO 国际学术会议当中，共有五篇 CD73 相关研究，五篇研究均证实了 CD73 的高表达量与癌症发展的关系，以及 CD73 在癌症免疫治疗的重要作用。下文将对五篇摘要进行介绍。
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CD73
CD73 是 NT5E 基因编码的胞外-5'-核苷酸酶，可将细胞外腺苷一磷酸（AMP）转化为腺苷(adenosine)的关键酶。腺苷与腺苷受体 A2AR（adenosine receptor AR）结合可抑制 T 细胞的免疫作用，进而帮助癌细胞逃逸 T 细胞的“追杀”。
CD73 在多种肿瘤当中都过量表达，除了抑制免疫细胞功能，越来越多的研究表明 CD73 也可以直接刺激肿瘤细胞增殖，迁移和侵袭，及肿瘤血管生成。由此可见，CD73 和其他调节免疫应答的靶点比较，有着一箭双雕的优势。
去年，Cell 子刊《Trends in Cancer》发表了“Anti-CD73 in Cancer Immunotherapy: Awakening New Opportunities”。文章系统讨论了 CD73 与肿瘤发生、发展以及扩散之间的关系，如下图所示。尽管第一代针对 PD-(L)1免疫检查点抑制剂的开发使癌症免疫治疗进入了一个新时代，但科学家们也在积极研究其它的检查点通路。文章强调了 CD73 在驱动癌症免疫逃逸中发挥了关键的作用，说明这一分子作为癌症治疗潜在靶点的药物价值。并且临床前研究表明，靶向 CD73 能够产生良好的抗肿瘤作用，且将 CD73 阻断治疗与其它免疫分子调节剂联合（如PD-(L)1抗体）是极具吸引力的选择。
▲ CD73 胞外作用机制
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CD73 @ ASCO 2018
1. CD73 在结直肠癌肝转移中的预后作用。(摘要号3584)
本实验对从 214 例患者（2011-2014）切除的 391 例大肠癌肝转移（CRLM）样品进行组织芯片的分析，并随访病人预后状况至 2017 年 10 月。通过多变量分析，CD73 表达量高的 CRLMs 组普遍具有不良预后结果，实验结果不受限于复发时间（time to recurrence，TTR）和特异性生存期（disease specific survival，DSS）临床病理特征。
结论：此研究证实 CD73 在 CRLMs 中的表达可帮助识别部分全身化疗后预后不良的患者，从而为研究 CD73 抗体或腺苷 A2A 受体抑制剂的临床实验提供指导。
2. CD73 表达在接受免疫检查点抑制剂的 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的预测作用。(摘要号9065)
实验筛选了接受了完全切除的处于 I-III 期 EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌患者（队列 A，67 例），接受了 EGFR-TKI 治疗的晚期非小细胞肺癌或复发非小细胞肺癌患者（队列 B，17 例）以及耐药后使用免疫检查点抑制剂治疗的  EGFR 突变阴性非小细胞肺癌患者（31 例）。通过免疫组化分析来评估 CD73 的表达量，在 50％ 以上的肿瘤细胞中存在 CD73 染色的肿瘤被评为 CD73 高表达。
结论：CD73 的表达可帮助预测 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌患者接受免疫检查点抑制剂预后情况。
3. 非小细胞肺癌中CD73表达的免疫学和临床意义。(摘要号12050)
本实验从癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）获得 CD73 表达量数据， 样品包括肺腺癌（n = 517）和鳞状细胞癌（n = 501），根据 CD73 的 mRNA 表达水平（低，中等，中高，高）对样品进行分组。在 CD73 高表达组（CD73-H）和 CD73 低表达组（CD73-L）之间进行免疫情况对比，包括免疫细胞浸润，免疫检查点和细胞因子，肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB），新抗原负荷和存活结果。
结论：通过超过 1,000 人类肺癌样品的分析，本实验首次报道了 CD73 表达与活化的 CD4 和 CD8 T 细胞的肿瘤浸润之间的反向关联。此外，与 CD73 低表达组相比，CD73 高表达组显示不利生存。
4. MEDI9447（Oleclumab）单独使用或联合Durvalumab用于治疗晚期结直肠癌（colorectal cancer，CRC）或胰腺癌（pancreatic cancer）的安全性，有效性和药效学（PD）。(摘要号4123)
实验病人接受 3 + 3 剂量递增实验设计，接受 4 种递增剂量的 Oleclumab IV 中的一个，伴随或不伴随静脉注射 Durvalumab（ 10mg / kg）每两周一次，直至疾病进展，随后用高剂量 Oleclumab 加 Durvalumab 10mg /千克，每两周一次。Oleclumab 和 Durvalumab 治疗具有可控的安全性和药效型与药物作用机制一致。
结论: 在胰腺癌和晚期结肠癌患者的联合疗法中显示早期积极药效。（临床试验信息：NCT02503774）
5.抗 PD1（muDX 400）疗法对辐射后的（CD8 + Tim3-CD73 +）干细胞样细胞有巨大影响：对改进包含辐射和抗 PD1 的临床试验设计的影响。(摘要号e21525)
实验使用人类等效同基因小鼠模型在 B16F10 GP 两侧植入了 B16 黑素瘤细胞，并使用不同剂量的辐射。对于免疫疗法，则使用 PD1 抗体（muDX400）。
结论: 结合放疗与抗 PD1 抗体的治疗将产生持续的远隔反应，并对干细胞样细胞产生巨大影响，使其产生更多效应细胞。这项研究将为临床试验设计中优化针对辐射和抗 PD1 疗法的最佳辐射剂量和测序改进提供一个平台。
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结言
CD73 的临床实验相对较少，其中 4 个临床试验处于一期招募阶段，包括单药以及与 A2AR、PD-L1 (MEDI4736) 抑制剂的联合用药; 2 个临床实验一期完成进入 2 期招募阶段。
CD73临床实验
数量
一期
4
一期/二期联合
2
总数
6
CD73 是否能够不负众望，成为肿瘤免疫疗法的“明日之星”？Arcus 除了 CD73，又有哪些别的管线？答案都在我们即将推出的 “PD-(L)1联合疗法专题”，不见不散。
参考资料：
  • PD-(L)1联合疗法专题
  • Gao, Z.W., K. Dong, and H.Z. Zhang, The roles of CD73 in cancer. Biomed Res Int, 2014. 2014: p. 460654.
  • Antonioli, L., et al., Anti-CD73 in cancer immunotherapy: awakening new opportunities. Trends Cancer, 2016. 2(2): p. 95-109.
  • Corvus制药公司简介. Available from: https://www.pharmacodia.com/yaodu/html/v1/approve/1e130abf6523af39c94d7d736db26a7c.html.
  • Google也投资癌症免疫疗法！领投生技新创Arucs1.07亿美元. 2017; Available from: http://www.genetinfo.com/investment/featured/item/12565.html.
本期作者：方信
 2016 年毕业于南京农业大学，专业为动物医学。现于美国德州农工大学（Texas A&M University）攻读博士学位，专业为动物医药，从事生殖癌症方向的研究。现任美柏医健研究员。
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