文/廖翼飞
编/Ginger, HLR
近年来，肿瘤免疫治疗的火热程度有目共睹，其主要是依靠激活体内的免疫细胞而达到杀伤或者抑制肿瘤的作用。
白细胞介素-2（IL-2）是众多细胞生长因子的一种，与受体结合可以刺激CD8+T细胞，NK（NaturalKiller）细胞和调节性 T 细胞的增殖。由 Nektar 公司研发的 NKTR-214 是一种 CD122（白细胞介素-2 受体 β 亚基）偏向激动剂，可以选择性激活有癌症杀伤性的 T 细胞和 NK 细胞。目前已知 NKTR-214 联合 PD-1/PD-L1 抑制剂对抗黑色素瘤，肾细胞癌，非小细胞肺癌等，能显著提高患者的客观缓解率。
本文将带大家一览 NKTR-214 已有的临床实验结果和将在 ASCO 2018 年会上发布的临床研究新进展。
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CD122 和 NKTR-214
白细胞介素 2(Interleukin 2，IL-2)是白细胞介素的一种，在机体免疫系统中起重要作用，主要负责调节白细胞（白细胞，通常是淋巴细胞）的免疫活性。IL-2 通过与淋巴细胞表面的 IL-2 受体结合来发挥作用。白细胞介素-2 受体(IL-2R)由 α、β、γ 三条链组成，主要表达于 T 细胞表面，通过诱导 T 细胞活化来调节机体的免疫机能。
IL-2 虽然能够激活杀伤性的免疫细胞增殖，但同时也会刺激调节性 T 细胞（Tregs）增殖，而 Tregs 细胞本身具有免疫抑制作用。那么要如何才能做到只激活杀伤性免疫细胞呢？此时，NKTR-214 应运而生。
NKTR-214 是由 Nektar Therapeutics 开发的 CD122（IL-2R 的 β 链）偏向激动剂。CD122 是主要表达于 CD8+T 细胞和 NK 细胞表面的 IL-2R (由 β、γ 两个亚单位组成)，而 Treg 细胞表面同时具有 IL-2R 的 α、β、γ 三个亚单位，因此其结构不能与 NKTR-214 结合，其作用机理如下图[1]。
▲ 图一：NKTR-214 偏向激活肿瘤杀伤性 T 细胞
（图片来源：NEKTAR 公司官网 http://www.nektar.com/science/research-platform）
由于其强大的功能，NKTR-214 的研究和临床试验全面开展，也取得了非常可观的成绩。NKTR-214 单独用于治疗实体瘤的I期临床试验结果显示，患者接受 NKTR-214 治疗后肿瘤内的 CD8+T 细胞和 NK 细胞相比治疗前增加 10 倍，同时 PD-1 的表达在肿瘤浸润淋巴细胞中也增加了两倍，但是调节性 T 细胞的数量则无明显变化[2]。除了单独用药，NKTR-214 的联合用药研究也广泛开展（图二，表一），包括与免疫检验点抑制剂，疫苗，细胞疗法和生物小分子等的联合治疗。
▲ 图二：NKTR-214 的肿瘤联合免疫治疗
（图片来源：Nektar Therapeutics）
▲ 表一：NKTR-214的联合用药的临床试验
（数据来源：Nektar Therapeutics）
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NKTR-214 @ ASCO 2018
此次 ASCO 大会共有四篇摘要涉及 NKTR-214 的肿瘤联合免疫治疗，下文将对这些摘要进行简要概述。
1. PARP 抑制剂 rucaparib 和 CD122 偏向激活剂 NKTR-214 联合用药对于肿瘤微环境的免疫调节（摘要号5582，postersession）
小鼠首先被接种鼠卵巢肿瘤细胞，待肿瘤长至 125 立方毫米大小时，分别接受 rucaparib（150毫克／千克，BID x 28天），NKTR-214（0.8 毫克／千克,q9d x 3）或者联合用药。然后测量肿瘤的大小，并且通过免疫组化和基因表达水平评价免疫调节情况。
实验结果显示联合用药组的肿瘤生长抑制达到 88.5%（第22天，p<0.0001）。rucaparib 组小鼠的肿瘤大小在 38 天时达到 94.5 立方毫米，进而发展到第 59 天时大小为>1000 立方毫米；而在联合用药组，50% 的小鼠在 113 天时仍然没有肿瘤。
此外，在相同小鼠模型中，NKTR-214 与 PD-1 抑制剂联合用药不能达到完全没有肿瘤发生的程度。通过检测基因表达情况发现联合用药组 T 细胞，NK 细胞，树突状细胞和中性粒细胞的浸润程度有所提高；免疫组化结果也显示联合用药组的 CD3, CD4 和 CD8 T 细胞显著增加（p<0.05）。
结论：在小鼠相关卵巢肿瘤模型中，NKTR-214 与 rucaparib 联合用药可以显著提高机体对肿瘤的免疫反应。
2. DPP8/9抑制剂BXCL701，CD122偏向激活剂NKTR-214和PD-1抑制剂联合用药对小鼠胰腺肿瘤的免疫调节（摘要号3085，postersession）
BXCL701，NKTR-214 和 PD-1（剂量分别为 0.8 毫克／千克 q9d, 20 微克 qd，和 200 微克 qw2)单独或者联合用于治疗小鼠胰腺肿瘤。免疫组化和多血液细胞因子／化学因子分析用于检测肿瘤。
实验结果显示三种药物联合用药时小鼠在 21 天达到 100% 无肿瘤状态，即使在再次接种肿瘤细胞后这些小鼠仍然保持无肿瘤状态超过 60 天。免疫组化结果显示三药联用组的小鼠中成纤维细胞活化蛋白（FAP）的表达量[注：FAP的表达量与胰腺癌转移高度相关] 在第三天时显著降低，而肿瘤中免疫细胞的浸润程度增加。 
结论：BXCL701，NKTR-214 和 PD-1 联合用药可以显著降低 FAP 的表达量，同时 100% 抑制胰腺肿瘤生长。以上结论也为临床上三药联用治疗胰腺癌提供理论基础。
3. 临床1/2期试验进展：CD122 偏向激活剂 NKTR-214 与 PD-1 抑制剂（pembrolizumab）或者 PD-L1 抑制剂（atezolizumab）联合用于治疗晚期实体肿瘤（摘要号：TPS3115，postersession，临床试验注册号：NCT03138889）
临床试验 NCT03138889 的进展：目前正在招募患者。
此试验计划招募 60 名患者，同时开展两项试验。30 名转移性非小细胞肺癌（metastatic non-small cell lung cancer,mNSCLC）或者转移性膀胱癌（urothelial bladder cancer，UBC）患者接受 NKTR-214 与 pembrolizumab 联合用药；另外 30 名 mNSCLC 或者 UBC 患者接受 NKTR-214 与 atezolizumab 联合用药。
此试验的主要目的在于评价此联合用药的安全性和药物的最高耐受程度，同时为临床二期试验提供与 pembrolizumab 或者 atezolizumab 联合使用的 NKTR-214 的推荐剂量。第二个目的在于初步评价联合用药的抗肿瘤的活性和有效性，同时还会评价治疗的免疫效果以及治疗有效性和肿瘤中 PD-L1 表达量之间的联系。
4. PIVOT 临床1/2期的初步结果：CD122 偏向激活剂 NKTR-214 与 PD-1 抑制剂 nivolumab 在治疗晚期实体瘤中的应用。（摘要号：3006，oralsession，临床试验注册号：NCT02983045）
PIVOT 临床试验正在进行中，是一项开放标签的 1/2 期研究，在 162 名晚期癌症患者（MEL，RCC，NSCLC，TNBC 和 UC）中联合应用 NKTR-214 和 nivolumab。
在临床 1 期试验中，患者接受 NKTR-214（0.003，0.006或0.009mg / kg）与 nivolumab（240mg或360 mg）Q2W 或 Q3W 静脉注射; 在临床 2 期试验中，同时使用 NKTR-214（0.006mg / kg）与nivolumab（360mg）Q3W。采用 RECIST v1.1 评估机体免疫应答。匹配的肿瘤样品用于评价免疫细胞群体，基因表达和 T 细胞受体库的基线变化，同时评价肿瘤基线和 PD-L1 治疗蛋白表达（通过28-8IHC测定）。截至2018年2月7日，162例患者的安全性可评估（1期试验38例;2期试验124例）。具体安全评价数值可参考原文（2018 ASCO 摘要号 3006）。
初步结果显示 NKTR-214 和 nivolumab 联合用药对五种肿瘤（MEL, RCC, NSCLC, TNBC, 和UC）治疗的有效性表现良好，后续将会提供更多最新数据。
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结言
PD-1/PD-L1 抑制剂作为最近几年抗癌治疗领域最炙手可热的明星，无论是在学术界、市场和患者中都吸引了极大的注意。而 NKTR-214 近几年的迅猛发展，也为患者带来了新的曙光。当二者强强联手，又会给大家带来怎样的惊喜呢？今年的 ASCO 会议或许透露了一些信息，在以上四篇摘要中，三篇涉及与 PD-1/PD-L1 抑制剂的联合用药，而且初步临床试验结果也表现良好，其未来发展趋势可见一斑。
想要了解更多治疗靶点单独用药或联合用药在临床研究中的新进展，请继续关注美柏重磅推出的 ASCO 2018 靶点深度解读专题。
参考资料：
1.PD-(L)1 联合疗法专题
2.Nektar Therapeutics. Available from: http://www.nektar.com/science/research-platform.
3.NKTR-214能打败癌细胞? ; Available from: https://readpicks.com/health/c439c6c2f3427ed59faaeaf5946ee3.
本期作者：廖翼飞
本科毕业于中国农业大学动物医学专业，现在美国德州农工大学兽医病理系攻读博士学位，任美柏医健研究员。
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