文/廖翼飞
编/Ginger, HLR
2012 年 3 月 30 日，日本协和发酵麒麟集团(KYOWAKIRIN) 研发的 CCR4 单克隆抗体 Mogamulizumab(MOGA)，获日本厚生劳动省批准上市，主要用于治疗复发或难治型 CCR4 阳性的成人 T 细胞白血病/淋巴瘤。截至 2017 年底，MOGA 的总销售额只有 $85M，而平均肿瘤药物的研发投入大概在 $648M。
若要达到收支平衡及盈利，扩大销售区域，拓展适应症范围，开发联用疗法都是可行的策略。
2017年4月，协和发酵麒麟集团公布了名为MAVORIC的3期临床试验结果：此项试验旨在评估MOGA与化疗药物伏立诺他（vorinostat）在T细胞淋巴瘤患者中的治疗效果，结果表明在无进展生存期（progression-freesurvival, PFS）的评估上达到了主要临床终点。
基于这项试验的出色结果，MOGA 于 2017 年 8 月获得美国 FDA 授予的优先审评，而此次试验的数据也将在 2018 年的 ASCO 年会上报道。这些数据是否能预示 MOGA 将获得 FDA 认证，而从此打开美国市场?本文将一一道来。
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CCR4
CCR4（C-C chemokine receptor type 4）是趋化因子受体家族中的一员，是 CCL2,CCL4, CCL5, CCL17 和 CCL22 等因子的受体。CCR4 主要表达在两类细胞上：一是过表达于外周 T 细胞淋巴瘤细胞（cutaneousT-cell lymphoma, CTCL）；二是表达于正常的 Th2 细胞、调节性 T 细胞和 NK 细胞等血液细胞表面。CCR4 的表达位点也预示着其功能上的特点：通过与相应配体结合可以调节调节性 T 细胞和 NK 细胞等免疫细胞的功能；同时过表达于 CTCL 细胞表面的 CCR4 可以作为特异性的治疗靶点，以实现对肿瘤细胞的靶向杀伤。
▲ 图一：CCR4 作为治疗 T 细胞白血病/淋巴瘤的靶点。
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CCR4 @ ASCO 2018
1. MAVORIC 三期临床结果：外周 T 细胞淋巴瘤患者接受 CCR4 单克隆抗体 mogamulizumab 和 vorinostat 治疗后的生活质量对比（摘要号 7577，postersession，临床试验注册号 NCT01728805）
372 名患者随机分配到 MOGA 治疗组或者 vorinostat (VOR) 治疗组。此试验用皮肤病专用生活质量量表 Skindex-29（SDX-29）和癌症治疗功能评价系统(Functional Assessment of Cancer Therapy, FACT)评价患者接受治疗后的生活质量。
结果：在以上两个系统的评价中，MOGA 的治疗效果均优于 VOR。SDX-29 评价系统中，MOGA 组恶化时间中位数为 27.4 个月，而 VOR 组为 6.6 个月。
2. 首次KHK2455与MOGA在晚期实体肿瘤患者中联合使用的临床试验（摘要号3040，poster session，临床试验注册号NCT02867007）
21 名患者首先分别接受不同剂量的 KHK2455（0.3，1，3 和 10 毫克每天），持续四周；然后接受每周 1 毫克／千克的 MOGA，持续四周。KHK2455 是 IDO 抑制剂。而就在五月初，Incyte 生物科技公司开发的 IDO 药物在大型临床试验中被告失败后相继有三个公司分别取消，暂停了类似药物临床三期试验或下调了实验规模。
结果：血液中 KHK2455 浓度在接受 KHK2455 后第八天达到稳定，而且患者没有出现 KHK2455 浓度依赖性的副作用。接受 10 毫克每天的 KHK2455 治疗后，患者血液中 Kyn 浓度和 Kyn/Trp 比例分别降低 67% 和 66%；体外激活实验中，Kyn 产量的抑制效果达到 95%。
KHK2455 和 MOGA 的联合使用在测试的各浓度情况下均表现安全，对 Kyn 的抑制作用也预示着联合用药的抗肿瘤效果。以上结果为 KHK2455 和 MOGA 联合使用的进一步研发提供了支持，也在 IDO 研发受到重创后带来小小的好消息。当然，这个临床试验只是一期，下任何结论都为时过早。
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结言
虽然此次 ASCO 涉及 CCR4 靶点的报告并不多，但除了以上提到的，和 MOGA 的临床试验相关的正在进行的临床试验有 20 项之多，其中联合疗法以和 PD-(L)1 联用最为广泛 (5 项)。
注册号
临床期
联用药物
适应症
NCT02705105
I/II
Nivolumab
晚期实体瘤
NCT02301130
I
Durvalumab
晚期实体瘤
NCT03309878
I/II
Pembrolizumab
复发性淋巴瘤
NCT02946671
I
Nivolumab
实体瘤
NCT02476123
I
Nivolumab
晚期实体瘤
除 MOGA 以外还有哪些在研的 CCR4 药物？这些研发公司又有哪些技术优势？协和发酵麒麟集团又将如何面对竞争做出对应策略？CCR4 是否能和 PD-(L)1 双剑合璧？我们即将推出的 PD-(L)1 联合疗法专题会一一给出答案。
想要了解更多治疗靶点单独用药或联合用药在临床研究中的新进展，请继续关注美柏重磅推出的 ASCO 2018 靶点深度解读专题。
参考文献：
1.PD-(L)1 联合疗法专题
2.唯一一款靶向GPCR蛋白的上市抗体药物：Mogamulizumab. Available from: https://news.pharmacodia.com/web/informationMobileController/getMobileNewInformationById?id=8a2d98375dc74490015dc915634b02e5.
3.Wilcox, R.A., Mogamulizumab: 2 birds, 1 stone. Blood,2015. 125(12): p. 1847-8.
4.获突破性疗法认定，CCR4抗体有望治疗淋巴瘤. Available from: https://news.pharmacodia.com/web/newinfo/information_8a2d98375df8dd3e015e1d8e2d3a06ba.html.
5.Study of Mogamulizumab + Nivolumab in Subjects w/Locally Advanced orMetastatic Solid Tumors. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02705105.
6.Study of Mogamulizumab + MEDI4736 (Durvalumab) and Mogamulizumab +Tremelimumab in Subjects w/ Advanced Solid Tumors.Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02301130.
7.Mogamulizumab. Available from: https://immuno-oncologynews.com/mogamulizumab/.
8.https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2653012
本期作者：廖翼飞
本科毕业于中国农业大学动物医学专业，现在美国德州农工大学兽医病理系攻读博士学位，任美柏医健研究员。
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