子痫与产褥感染、产后出血、妊娠合并心脏病，构成了产科四大死因，遗憾的是治疗子痫前期和子痫的唯一方法是终止妊娠。理想情况下，医生将减少疾病对母亲的风险的同时，尽可能多的延长孕周。并且，如果有可靠的方法用于识别有发生子痫前期风险的患者，对预防子痫前期及降低其相关的发病率和死亡率均具有相当的临床价值。
文/飞飞
编/HLR
子痫是妊娠期高血压疾病里最严重的一类，主要症状是突然昏倒，手脚抽搐等，是和“孩子”有关的“癫痫”，是孕期和围产期（怀孕 28 周到产后一周）死亡的首要原因，其发病率在世界范围内约为孕妇的 5% 至 10%。有数据表明，在发展中国家中 40%-60% 的孕产妇死亡与子痫有关[1]。
子痫的发病原因至今不详，所以及时准确的诊断和治疗对于改善母亲和胎儿的不良结局有极其重要的作用。近期，全基因测序的相关研究已有证据表明子痫前期（preeclampsia，旧称先兆子痫）具有遗传易感性，同时从各个角度精准地预测疾病的发生和严重程度也将会为妊娠结局的改变起到一定的作用。
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庆幸的是，越来越多的研究指向对疾病的预测，《科学》杂志发表了一篇文章揭开了先兆子痫病因的新篇章[2]。新加坡的研究团队在 2013 年发现了一种名为 Elabela 的微肽，并已经证实其存在于人类的胚胎和少数成年组织中，例如胎盘和肾脏。该团队中的 Reversade 教授曾发现，胚胎发育过程中 Elabela 的缺失，会引起斑马鱼严重的心脏缺陷和血管畸形。去年，该团队发现在小鼠发育过程中，在早期胎盘中可以检测到此种微肽，随着胎盘形成而浓度增加，并且 Elabela 只存在于怀孕的小鼠血液中。
胎盘是哺乳动物特有的器官，是维持胎儿在宫内营养、发育的重要器官，并且能合成多种激素、酶及细胞因子，对维持正常的妊娠有重要作用。在发生子痫前期时，滋养细胞侵袭和子宫螺旋动脉重塑异常，从而导致了表层胎盘缺陷。胎盘发育和血管生成所需的基因缺陷常导致小鼠子痫前期的发生。
研究发现，小鼠在缺乏 Elabela 时可导致经典子痫前期症状并伴有胎盘发育严重畸形，而输注该蛋白后小鼠的高血压、蛋白尿以及幼鼠出生体重恢复正常，这些正是子痫前期的主要表现[3]。
该团队推测，在小鼠中，胎盘滋养细胞分泌的 Elabela 有两种方式来预防妊娠期高血压的产生：通过旁分泌对胎儿的血管内皮细胞作用来抑制不良的内皮细胞分化，使得生成正常的血管分支并形成错综复杂的血管网以保证所需的灌注；Elabela 进入母体血液循环来调节心肾功能，例如刺激血管扩张或产生利尿功能。
然而，对于人类来说，Elabela 除了对产妇血管内皮细胞的直接影响以外，是否能通过刺激滋养层细胞侵袭和迁移有助于胎盘形成，仍有待继续研究。
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无独有偶，来自北欧及英国的学者们表示，虽然子痫前期的病因还尚未得知，但已有证据表明其具有遗传易感性。通过全基因组研究（Genome-wide association study，GWAS），研究者们发现了子痫前期妊娠后代的第一个全基因组数据库，并发现 13 号染色体上 FLT1 基因附近的显著易感性位点 rs4769613[4]。该位点邻近 FLT-1 基因，此基因负责编码 Fms-样酪氨酸激酶，该基因的胎盘亚型（sFlt-）与子痫前期的病理学密切相关。此外，该基因临近位点变体 rs12050029 也显示与子痫前期有关。
在怀孕期间，FLT-1 在胎儿滋养层细胞中主要表达为释放到母体循环中的 sFlt-1 亚型。子痫前期中 sFlt-1 的过度释放引起母体内皮功能障碍，表现为高血压，蛋白尿和主要器官的血管损伤（图1）。孕妇血液中高 sFlt-1 和低胎盘生长因子（Placental growth factor，PGF）浓度是早发型子痫前期的标志物，研究者们同时发现 FLT-1 基因型与晚发型子痫前期相关性更强[5]。该研究表明，这两种基因位点均导致 sFlt-1 水平增加，也就意味着将两种基因位点作为检测对象可以来预测母亲是否会发生子痫前期。 
▲ 图1：sFLT1 通过拮抗 VEGF 和 PIGF 引起内皮功能障碍
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可是，不管是 Elabela 蛋白还是 rs4769613 基因位点的检测，均需要通过胎盘或者胎儿成分才可以检测，这对于孕妇来说均为有创检查。那么，就需要寻找一些经济有效的检测方法，来帮助临床医生在子痫前期症状出现之前区分潜在患者。
已经有文章指出，进行子痫前期筛查试验的最佳时期应该在怀孕 12-16 周之间，而最好的方法是测量血液中的血管生成因子（Vascular EndothelialGrowth Factor，VEGF）和胎盘生长因子 PGF，单独或联合用于预测和确认子痫前期的诊断[6]。遗憾的是，这些数据通常来自对特定人群的小型案例研究，目前还不能用于临床。
一些生物标志物，例如可溶性 fms 样酪氨酸激酶 1 和胎盘生长因子，作为诊断和预测疑似子痫前期患者短期风险已被纳入临床常规检测。虽然目前仍未完全认识子痫前期的病理生理学机制，但大量的研究均发现胎盘灌注不足和缺氧会导致循环可溶性因子的释放，导致母体全身血管内皮功能障碍、血管收缩和器官缺血，从而引起子痫前期的临床表现。于是越来越多的用于对血管相关疾病诊断的血清学检测方法被用于对妊娠期高血压疾病的预测，并且得到了不错的效果。
C-型钠尿肽（Ctypenatriuretic peptide，CNP）是哺乳动物利钠肽系统的配体，在组织中广泛表达。当在内皮中表达时，CNP 提供血管保护功能并通过血管舒张和血管生成促进血液流动。其氨基端肽 NTproCNP 自发现时便被用于诊断血管相关疾病，特别是妊娠相关血管疾病。
奥利地的学者们在近期发表的一篇文献中指出，血清 C-型钠尿肽动态变化可作为迟发型先兆子痫的预测指标[7]。正常妊娠女性在妊娠中期（23-27周）NTproCNP 达到最低点，随后在妊娠结束时达到最高水平，而后来发展为子痫前期的无症状女性孕中期（18-22周、23-27周）的 NTproCNP 水平显著升高。并且文章中指出即便是单次测量对于无症状女性中的子痫前期短期发生也有显著的预测能力。
早发性子痫前期（EO-PE）和晚发性子痫前期（LO-PE）将子痫前期分为早发型和晚发型两种不同的临床表现和病理生理特征。早发性疾病尤其会导致危及母亲生命的并发症和胎儿死亡，内源性胎盘因素在 EO-PE 中更常发生改变，而 LO-PE 通常与易感孕妇因素有关。来自于土耳其的学者们似乎更热衷于寻找能预测及判断子痫前期发生的血清学检测方法。2016 年土耳其学者提出来使用一种抗血管生成因子：神经导向因子 Netrin-1 来预测子痫前期，虽然在数据中能够观察到 EO-PE 与 LO-PE 人群中 Netrin-1 水平的差异，但暂未得到有统计学意义的结果[8]。
血小板反应蛋白-1（TSP-1）具有促进血小板激活和聚集、血管平滑肌细胞增殖、抑制内皮细胞生长等生物学特性，既往多用于缺血性心血管疾病的研究。鉴于内皮功能障碍与子痫前期之间的关联，土耳其的学者表示，在血小板计数相同的情况下，TSP-1 水平越低子痫前期的症状越严重，也就是说，重度子痫前期组患者的 TSP-1 水平明显低于轻度子痫前期者和对照组[9]。这么看来，TSP-1 不仅能预测子痫前期的发生，还可以通过其变化来判断疾病的严重程度，此项检测能否推广于临床只需要更多的病例支持。
在过去的十年中，骨骼肌已被确定为分泌器官，这些肌动蛋白起到内分泌作用并调节各种远端器官的功能。
鸢尾素（Irisin）是一种新发现的肌动蛋白，被认为是运动和代谢稳态之间的桥梁，已有大量文献报道鸢尾素水平与内皮依赖性血管舒张正性相关。鸢尾素前体在妊娠期间在人胎盘中表达，并且与非孕妇相比，其在整个妊娠期间的血清水平更高。以往文献中只提到了子痫前期患者血清鸢尾素水平显著低于正常妊娠者，近期有学者提出 EO-PE 的血清鸢尾素水平明显低于 LO-PE 女性，但却无法知道鸢尾素水平的降低是子痫前期病理改变的结果还是诱因[10]。
不难看出，从血管生成因子到胎盘生长因子，从C-型钠尿肽、血小板反应蛋白-1、神经导向因子 Netrin-1 到鸢尾素，所有的研究都指向血管内皮受损。
2017 年 4 月美国预防医学工作组(United States Preventive Services TaskForce，USPSTF)发布了子痫前期的筛查建议，认为目前需要有更多的研究来探索子痫前期复杂的病理生理机制，并且需要更好的定义和理解子痫前期及其亚型，以及所导致的母胎风险；还需进一步研究和探索筛查子痫前期的指标和新的标志物。
另外也有研究表明，16 周前进行阿司匹林干预治疗使子痫前期所致 37 周前早产减低 89%，使用小剂量阿司匹林预防子痫前期发病，改善妊娠结局。
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整合现有检测学方法来预测子痫前期的发生和评估其疾病的严重程度，判断孕妇出现子痫前期的风险，可以缓解低风险人群的焦虑情绪，同时将医疗资源集中到高风险孕妇身上。当妊娠出现子痫前期，特别是导致母婴严重后果时，对患者及配偶来说都是极其痛苦的人生经历，提早检测可以帮助医生更好地制订预防和治疗方案。
（图片来源于网络）
参考文献：
1.https://www.nichd.nih.gov/health/topics/preeclampsia/conditioninfo/Pages/treatments.aspx
2.https://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/49762/title/Anti-Preeclampsia-Hormone-Discovered/
3.http://science.sciencemag.org/content/early/2017/06/28/science.aam6607
4.McGinnis R, SteinthorsdottirV, Williams N, et al. Variants in the fetal genome near FLT1 are associatedwith risk of preeclampsia. Nature Genetics 49, 1255–1260 (2017)doi:10.1038/ng.3895
5.Gray KJ, Saxena R,Karumanchi SA. Genetic predisposition to preeclampsia is conferred by fetal DNAvariants near FLT1, a gene involved in the regulation of angiogenesis. Am JObstet Gynecol. 2018 Feb;218(2):211-218.
6.Kurtoglu E, Avci B,Kokcu A et al. Serum VEGF and PGF may be significant markers in prediction ofseverity of preeclampsia. Matern Fetal Neonatal Med. 2015 Sep 3:1-6.
7.Kuessel L, Zeisler H, et al.Dynamics of serum C-type natriuretic peptide as predictorfor preeclampsia. Pregnancy Hypertens. 2018 Jan 12.
8.Çekmez Y, Garip Ş, et al. Maternal serum Netrin-1 levels as anew biomarker of preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2017May;30(9):1072-1074.
9.Ulu İ, Çekmez Y, et al.Maternal serum thrombospondin-1 is significantly altered in cases withestablished preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2018 Feb 22:1-4  
10.Ozel A, Davutoglu EA, et al.Maternal serum irisin levels in early and late-onset pre-eclamptic and healthypregnancies. J Obstet Gynaecol. 2018 Feb 12:1-5.
本期作者：飞飞
首都医科大学临床医学硕士，妇科肿瘤学博士在读，从事妇产科临床工作10余年，长期关注妇女健康及母婴健康问题。现任美柏医健研究员。
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