2013 年《科学》杂志将肿瘤免疫疗法评选为“年度科学突破”。 2018 年《自然》杂志将肿瘤疫苗研发视为 2018 年生物医学技术突破之一。足见这 5 年来,在肿瘤免疫疗法的整体带动下,肿瘤疫苗已成为炙手可热的研究热点和投资宠儿。
紧随个性化医疗的浪潮,肿瘤疫苗的研究进展大放异彩,mRNA 药物,疫苗、纳米技术、免疫治疗、基因治疗联系在一起,构建了未来肿瘤精准治疗的大框架。
▲ 图片来源:Moderna
DNA 如同硬盘一样储存了遗传信息,而 mRNA 好比软件读取 DNA 硬盘的信息,并指导细胞合成蛋白,如同硬件一般最终行使身体的各项机能。
传统的 mRNA 疗法的治疗理念始于上世纪 90 年代,简单来说,就是将 mRNA 本身作为药物使用,在人体细胞内制造合成内源性具有治疗性的蛋白。而 mRNA 疫苗就是将病原物或者肿瘤细胞表面的特异性抗原的 mRNA 注射到患者体内,随后这种 mRNA 将刺激人体细胞制造治疗所需的蛋白质,抵御癌症或者病毒侵袭,帮助患者恢复健康。
新型 mRNA 疫苗相比传统疫苗,具有更高的安全性,因为它不会插入基因引起突变,还可以被正常细胞降解,通过调节序列修饰和递送载体可以改变其半衰期。阳离子脂质体和高分子,如树枝状高分子,已广泛应用于 mRNA 的药物递送中,脂质纳米粒(LNPs)载体也是 mRNA 疫苗最常用的载体之一。
▲ 图片来源:BioNTech
BioNTech 利用下一代测序(NGS)和特有分析算法来定义肿瘤特异性抗原特征,针对每个单独的肿瘤定制不同的治疗,最终实现肿瘤治疗的个体化。
主流的 mRNA 药物研发机构包括 CureVac、Arcturus、BioNTech 和 Moderna 等公司,其中 BioNTech、CureVac AG 和 Moderna 三足鼎立,占据了绝大部分在研管线。它们分别拥有独创性的技术性平台,并在近年来不断突破,令资本市场对这个领域充满信心。
▲ 数据来源:https://www.crunchbase.com/ 
2017 年至今,mRNA 疫苗产业在资本市场上风生水起:仅去年一年,累计获得的融投资以及合作订单金额就超过了 40 亿美元。 而与医药行业传统巨头的合作,势必带来突飞猛进的成果,强强联手打造革命性的个性化医疗理念。
早在 2015 年 12 月 3 日,BioNTech AG 的全资子公司百欧恩泰诊断有限公司 (BioNTech Diagnostics GmbH)就与浙江数问生物技术有限公司宣布达成战略合作伙伴关系, 将在中国正式推广 BioNTech 公司基于 mRNA 表达 水平检测乳腺癌分子分型试剂盒 MammaTyper(中译名妈妈泰谱™)。2018 年 BioNTech 又吸引了海量融资,用于个体化免疫疗法管线的开发,并与基因泰克(罗氏旗下)、礼来、赛诺菲、Genmab、以及拜耳等资深医药企业均有密切合,旨在抢滩针对肿瘤特异性抗原的 mRNA 疫苗。
▲ BioNTech的在研管线
去年 10 月礼来公司投资 18 亿美元,与 CureVac 合作开发五种新型 mRNA 癌症疫苗,标志着礼来也将着眼于这一个新兴领域。随后在 11 月,CRISPR Therapeutics 宣布投资 CureVac 开发 Cas9 mRNA 用于体内基因编辑。 除此之外,CureVac 此前已与多家制药巨头达成战略合作,包括勃林格殷格翰、赛诺菲,同时还与比尔盖茨基金会、IAVI 达成了战略合作。CureVac 期望借此与 mRNA 领域竞争对手 BioNTech 和 Moderna 相关的大型交易直接对抗。包括肿瘤疫苗在内,CureVac在研的管线有 19 项之多。 
而独角兽 Moderna Therapeutics 在 2016 年 6 月 29 日和美国制药巨头默沙东(Merck & Co)公司达成一项战略合作及授权协议,探索基于新型 mRNA 的个体化癌症疫苗与免疫疗法的组合疗法,用于发展癌症个体化治疗
此次合作计划利用 Moderna 公司开创性的 mRNA 疫苗技术及生产能力,与默沙东已经被 FDA 批准的 PD-1 抗体药物 Keytruda 联合开展临床试验,推进横跨一系列癌症的个性化精准医疗。双方表示,免疫疗法+mRNA 癌症疫苗,代表着癌症治疗的一个新思路,有望为癌症的个体化治疗带来一场革命
不仅如此 Moderna 开发出的短周期小批量生产技术,能够在数周内批量供应为每个患者量身定做的个体化癌症疫苗,为个性化癌症疫苗+免疫疗法快速应用于临床患者个体化精准医疗提供了基础。令人鼓舞的是,今年 5 月默沙东向再次 Moderna 投资 1.25 亿美元,宣布将扩大合作,开发并推广新型个体化针对 KRAS 的 mRNA 癌症疫苗。
▲ 图片来源:https://labiotech.eu/curevac-mrna-vaccine-rabies/
尽管 mRNA 疫苗势头强劲,却不可避免地存在局限性和副作用。
比如,在相关临床试验中发现的局部和全身炎症反应等。因此不得不在研发和临床试验中实时关注药物的生物分布、免疫原的持续表达、刺激抗体的自激活,还有非原生核苷酸及载体引入的成分所具有的潜在毒性等。另一部分研究者认为 mRNA 疫苗能够引起I型干扰素反应,不仅会引起炎症,还可能与自身免疫相关。
除此之外的潜在风险还包括胞外 RNA 的引入,能够增加内皮细胞的渗透性导致水肿;还能引起血液凝固和病理性血栓形成。 因此在将 mRNA 疫苗用于人体或是开展大规模临床研究前,一定要进行严格的安全性评价。而以下 25 项临床试验的结果公布将会直接决定着 mRNA 是否能不负众望,成为疫苗研发的主力军
▲ 2013 年至今在管线中 1 期或 2 期的 mRNA 癌症药物种类分布
数据来源: https://clinicaltrials.gov/
但无论如何,我们不能否认 mRNA 癌症疫苗在未来精准医疗与癌症个性化疗法中势不可挡的地位,1+1 的效果究竟是否会大于 2,我们将拭目以待!
参考内容:
1.Lilly and CureVac Announce Global Collaboration to Develop mRNA Cancer Vaccines
2.Merck and Moderna Expand Cancer Vaccine Partnership with Another $125 Million
3.Merck and Moderna Announce Strategic Collaboration to Advance Novel mRNA-Based Personalized Cancer Vaccines with KEYTRUDA (pembrolizumab) for the Treatment of Multiple Types of Cancer
4.mRNA vaccines——a new era in vaccinology, Nature Reviews.
5.BioNTech raises mammoth $270M A round, nearing $1B mark as investors continue a love affair with mRNA. Endpoints.
6.mRNA Vaccines: Disruptive Innovation in Vaccination.
本期作者:沁子
2007年毕业于北京大学医学部,专业为口腔医学,侧重儿童口腔和微生物研究。而后就读于瑞典卡罗林斯卡医学院,从事小分子癌症药物研究。现服务于分子医疗诊断工具开发行业。因自己育有一双儿女,对儿童卫生健康极为关注,钟情于了解儿科和母婴健康发展前沿。
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