近日，一款名为DNX-2401的溶瘤病毒疗法引起业界的广泛关注。2月中旬公布的I期临床试验结果显示，对于中位生存期常为6个月的复发性胶质母细胞瘤患者，DNX-2401可帮助其中20%的患者存活3年以上。在5名长期存活的患者中，更有3人实现持久性的病情缓解。这在复发性胶质母细胞瘤的治疗历史上是前所未有的成就！
溶瘤病毒治疗原理是什么？这种治疗思路会为癌症治疗带来怎样的新希望？而海内外医药公司在溶瘤病毒领域的格局又是怎样？本文将为您一一道来。

DNAtrix公司 CEO Frank Tufaro博士
什么是溶瘤病毒
溶瘤病毒是经人工改造的病毒，这些病毒的致病基因被敲除，只能感染肿瘤细胞，无法在正常组织细胞内复制。病毒感染肿瘤细胞后，进行大量复制，直接使肿瘤细胞裂解。另外，裂解后的细胞释放出抗原物质，可以激活免疫系统杀死更多的肿瘤细胞。 
▲ 溶瘤病毒的抗肿瘤机理
利用病毒杀死肿瘤细胞的思路，最早来源于对肿瘤病人的临床观察：在病毒感染过程中或感染结束之后，肿瘤偶然会有一定长度的缩小。于是，从20世纪50年代起，人们开始尝试用含有肝炎病毒的血清治疗霍奇金淋巴瘤。
此后的30年间，科学家们在提高这种疗法的的治疗效果和安全性方面做了很大的努力，但由于当时缺乏控制病毒毒性基因和感染特异性的技术，病毒疗法一筹莫展。直到1980年代，基因工程技术的进步才使得这个领域重新焕发生机。

▲ 溶瘤病毒疗法发展里程碑
溶瘤病毒产品盘点

目前，至少有 9 种病毒被改造用于溶瘤病毒疗法，包括疱疹病毒（Herpesvirus）、呼肠孤病毒（Reovirus）、腺病毒（Adenovirus）、痘病毒（Poxvirus）、细小病毒（Parovirus）、副粘病毒（Paramyxovirus）、小核糖核酸病毒（Picornavirus）、弹状病毒（Rhabdovirus）、逆转录病毒（Retrovirus）。
2005年，中国率先批准了第一个溶瘤腺病毒产品H101与化疗药物联用治疗晚期顽固性鼻咽癌, 这一举措极大地推动了国内外溶瘤病毒临床化应用的研究。
研发H101的上海三维生物公司主要发展基因工程腺病毒用于肿瘤治疗，已成功开发三个具有自主知识产权的基因工程腺病毒治疗药物：H101、H102、和H103。H103 已完成I期临床试验阶段。H102还处在临床前研究阶段。
▲ 中国第一个溶瘤病毒疗法产品——安柯瑞
该领域在美国和欧洲第一个被批准上市的药物是，Amgen开发的用于治疗黑色素瘤的单纯性疱疹病毒产品T-Vec。除了可以直接裂解肿瘤细胞外，T-Vec可以通过合成大量粒细胞巨噬细胞刺激因子（ GM-CSF）刺激免疫系统，来持续摧毁周边肿瘤细胞。
2015年10月，T-Vec获得美国FDA和欧盟核准。华尔街分析师预估，T-Vec单独用药的销售额最高可达2亿美元，而溶瘤病毒未来在联合疗法的用药中潜力更大，T-Vec已经在与百时美施贵宝（BMS）的 Yervoy和Merck的Keytruda进行联合疗法的临床试验。
▲ Amgen 产品 Imlygic®
目前，全球有4家公司拥有超过10个溶瘤病毒疗法临床试验，分别是 Amgen, Oncolytics Biotech, SillaJen和Viralytics。
2011年，对Biovex公司的收购帮助Amgen取得该领域现阶段的领先地位。2015年，Amgen开发的单纯性疱疹溶瘤病毒产品T-Vec （Imlygic）被批准上市进一步巩固了公司的竞争优势。
Oncolytics Biotech紧随其后，专注于呼肠孤病毒（Reovirus）产品Pelareorep (Reolysin) 用于多发性骨髓瘤、肺癌和头颈癌的研究。
SillaJen的GM-CSF阳性痘病毒产品有希望用于肝癌和结直肠癌。
澳大利亚生物科技公司Viralytics则是把重点放在靶向ICAM-1/DAF治疗黑色素瘤的克萨基病毒产品Cavatak。
▲ 溶瘤病毒疗法领域排名前十的公司以及临床试验数目
中国方面，目前临床阶段产品主要有5家公司。
成都法玛基因科技有限公司，产品为特异性溶瘤重组腺病毒注射液，于2005年获得临床批件。
成都康弘生物科技有限公司，产品为特异性溶瘤重组腺病毒注射液，于2009年获临床批件。
北京阿克赛诺医药研发咨询有限公司，产品为溶瘤性重组单纯疱疹病毒注射液，于2010年获得临床批件。
北京奥源和力生物技术有限公司，产品为重组人GM-CSF单纯疱疹病毒注射液，于2016年顺利完成I期临床试验。
溶瘤病毒疗法临床试验现状
当下正是溶瘤病毒疗法临床研究的快速增长期。在过去15年间，有近150个临床试验成功注册，研究超过60种不同的治疗方案。溶瘤病毒疗法的研发，主要集中在美国东岸、欧洲中部和东部，占全世界临床试验数目的79%。
▲ 溶瘤病毒疗法临床试验阶段分布
从临床试验进展而言，排名前4的公司拥有排名前4的溶瘤病毒产品。 排名第5的产品DNX-2401来自最近发展势头强劲的DNAtrix公司。
DNX-2401单一疗法用于复发性胶质母细胞瘤治疗的研究处于III期临床阶段，和Keytruda联合疗法进入II 期临床阶段。除此，DNX-2401针对新诊断出的患弥漫性脑桥脑胶质瘤的儿童患者的I期临床试验也已经开始。同时，公司还有另外3个处于临床前研究的病毒疗法，DNAtrix有望在这个领域继续赶超，占领更大的市场。
▲ 溶瘤病毒疗法领域排名前五的上市／在研产品
2017年，溶瘤病毒疗法临床研发如火如荼，多个国际交易与合作顺利达成。
11月，杭州的阿诺医药与加拿大Oncolytics Biotech公司签订区域许可协议，出资866万美元，获得Oncolytics Biotech公司旗下一款溶瘤病毒产品—— Pelareorep 在大中华区(包括中国大陆、香港、澳门、台湾)、新加坡和韩国的独家开发及销售权利。
相比已上市的T-Vec（瘤内注射），Pelareorep采取静脉注射方式给药，更加安全便捷；能直接杀伤化疗和放疗应激的肿瘤细胞，有良好的响应率；有潜力与其他药物联用，还能达到延长乳腺癌、胰腺癌病人生存期等效果。
▲ 来自杭州的阿诺医药
英国的 PsiOxus Therapeutics 公司与 BMS 合作开发了溶瘤腺病毒疗法药物 NG-348。
NG-348 通过在被感染细胞表面表达T 细胞活化所需的信号分子，从而引发肿瘤微环境中的T细胞免疫反应，增强抗肿瘤效果。12月，PsiOxus Therapeutics公司宣布开始在实体瘤中进行人体试验，从而获得了BMS 1500万美元里程碑式的资金注入。
▲ BMS与PsiOxus Therapeutics的合作策略
然而，这个领域的新药研发并不总是一帆风顺的，有部分公司就曾在临床研究阶段遭受到沉重的打击。
其中，一个最著名的例子是 Celldex Therapeutics 公司开发的针对新诊断出的 EGFRvIII 阳性脑纤维瘤的溶瘤病毒产品 Rintega 。
Rintega在II期临床试验取得了令人鼓舞的结果，然而，在2016年进行的名为“ACT IV”的III期临床试验中，中期分析结果却显示Rintega治疗组与使用安慰剂的对照组在总体生存率方面无统计学差异，该药物开发因此被迫中止。这不仅使Celldex Therapeutics公司预计Rintega 2017年上市创收的美梦破灭，还让公司的前景一度蒙上阴影。
▲ Celldex的药物开发失败案例Rintega
虽然从严格意义来讲，II期和III期临床试验并不具有因果关系，但Rintega 在II期临床结果公布后被业界一致看好的情况下，III期临床没有取得显著疗效，还是非常令人惋惜和费解！
回顾Rintega III期临床试验的失败，有分析人士指出，主要的原因可能是肿瘤切除手术影响了后期对新药治疗效果的评估。
该临床试验中，在接受溶瘤病毒疗法前，所有病人都接受了脑部肿瘤切除手术，然后接受放疗和抗肿瘤药物替莫唑胺。肿瘤被切除地越干净，病人表现出的治疗效果会越好。
然而，每个病人肿瘤切除的程度并不能控制到完全相同，而且很有可能分组时对照组病人肿瘤切除情况好于Rintega组。在 II期临床试验中没有设置对照组，手术切除的影响在设计III期临床试验时又被忽视，因而造成了不可挽回的后果。
溶瘤病毒疗法的挑战
在发展过程中，人们不断地在对溶瘤病毒疗法的问题和前景进行总结。尽管溶瘤病毒疗法为某些恶性肿瘤的治疗带来突破性的发展，目前仍然有许多问题亟待解决。
1. 溶瘤病毒在宿主实体瘤里增殖有限，肿瘤细胞受体表达差异限制了病毒的扩散，影响治疗效果；
2. 改为安全便捷的静脉注射给药方式后，药物递送效率远远低于瘤内注射；
3. 与直接杀死肿瘤细胞的治疗药物相比，免疫介导的药代动力学可能会慢得多。因此，临床试验设计和结果评估时需要考虑延迟疗效；
4. 不同溶瘤病毒对不同癌症会产生不同的治疗效果，其临床疗效需要进一步的评价；
5. 溶瘤病毒的安全性需进行更为深入的研究，在保证安全性的前提下, 研制溶瘤效率更高的病毒。
结语
免疫疗法创新不断，如以免疫检查点抑制剂、CAR-T 和TCR-T细胞疗法等纷纷取得进展，而溶瘤病毒的优势在于其非常好的耐受性以及调节肿瘤微环境的能力。未来，溶瘤病毒发展的方向很可能是与其他抗癌药物的联合使用，特别是与T细胞免疫检查点抑制剂的联用。目前已经有多个联合疗法正在进行临床试验。
溶瘤病毒疗法能否在2018带来更多的突破与惊喜，让我们拭目以待！
（图片来源于网络）
参考资料：
  • Howells, Anwen, et al. "Oncolytic viruses—interaction of virus and Tumor Cells in the Battle to eliminate Cancer."Frontiers in oncology7 (2017): 195.
  • Wei, Ding, et al. "Fighting Cancer with Viruses: Oncolytic Virus Therapy in China." Human gene therapy ja (2017).
  • https://smithonstocks.com/northwest-biotherapeutics-why-the-failure-of-celldexs-rintega-in-newly-diagnosed-glioblastoma-probably-has-no-implications-for-the-dcvax-l-trial/
  • https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2018/oncolytic-viruses-to-treat-cancer
  • https://www.ta-scan.com/wp-content/uploads/2017/08/ta-Scan-Fact-sheet-6-Oncolytic-Virus-Therapies-in-Clinical-Trials-us-letter-web.pdf
  • https://www.oncolyticsbiotech.com/press-releases/detail/389/oncolytics-biotech-inc-and-adlai-nortye-enter-into-usd
  • http://wemedia.ifeng.com/25012483/wemedia.shtml
  • http://www.vjsonline.org/research-review/oncolytic-virus-%E2%80%93-effective-targeting-therapy-cancer-treatment
  • https://www.ta-scan.com/wp-content/uploads/2017/08/ta-Scan-Fact-sheet-6-Oncolytic-Virus-Therapies-in-Clinical-Trials-us-letter-web.pdf
本期作者：Sharon Chen
本科毕业于北京大学，现南加州大学药学博士在读，主要从事CAR T细胞疗法用于实体瘤治疗的研究。目前担任美柏研究员。
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