随着多种PD-1， PD-L1抗体获批上市，免疫检查点抑制剂已成为肿瘤免疫疗法中的主力军。它们能提高患者自身的免疫反应从而更好的消灭肿瘤细胞。我们之前已经发布多篇讨论PD-1和PD-L1抗体药物的文章，欢迎大家回访，温故知新。然而，并不是所有病人对这种疗法有良好的反应。因此，如何提高疗效和者患者对药物的反应，成为科学家亟待解决的问题。
在新一期的《科学：转化医学》杂志上，来自德国默克雪兰诺公司的科学家们展示了最新的研究成果。该公司的双特异性抗体药物M7824在多种小鼠模型中显示出了出色的抗肿瘤疗效，不但抑制了肿瘤的生长和转移，还很大程度上提高了免疫系统对肿瘤的杀伤。下面我们就来解析一下这款药物。
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德国默克 v.s. 美国默克： 傻傻分不清楚？
首先，我们今天谈的是来自德国默克雪兰诺的一款药物，而不是美国默克默沙东。
其实不光是我们，这两家公司经常被大众混淆，着实让人迷惑。曾经就有不明真相的群众为了抗议默沙东的决策而跑到了默克雪兰诺总部门口抗议的乌龙，你说冤不冤？而2016年两家公司还因为名字的问题打了一场官司，当时的新闻标题是这样的：默克胜诉，默克败诉，默克打算上诉。其实两家公司本是同根生，相煎何太急？
默克1668年由默克家族始创于德国达姆施塔特市（Darmstadt），是全世界历史最悠久的化工制药公司，至今已有350年历史。
1891年，乔治-默克移居到纽约并建立了作为德国默克子公司的美国默克。第一次世界大战期间，很多在美的德国企业被充公国有化了，其中也包括了默克，至此美国默克和德国默克其实已无业务上的任何关系了。
1953年，美国默克和位于美国费城的沙东（Sharp & Dohme）合并，成为了美国默沙东的基础。两家公司在二战后均发展不错并不断开拓海外市场，但是关于这块“默克”的金字招牌如何分配的问题，两家公司可没少明争暗斗。
最后，双方达成一致意见：在北美地区包括美国和加拿大，归美国默克使用，北美以外美国默克公司须用默沙东（MSD）这个名字。而德国公司则享有在北美以外的其他地区默克名称的使用权。2007德国默克公司收购了瑞士制药公司雪兰诺，成为如今的默克雪兰诺。
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抗PD-L1和TGF-β双剑合璧
我们回到这篇文章接着讨论如何提高PD-1/PD-L1疗效：联合用药当然是一种选择，双特异性抗体则是通过蛋白改造实现一箭双雕的办法，其基本思路就是一个分子，两个靶点。M7824就是能在特异性结合PD-L1的同时，靶向结合转化生长因子TGF-β。
在正常情况下，TGF- β 信号可以调节免疫系统，维持免疫自我耐受，不让机体产生过敏反应。然后当TGF-β 信号被肿瘤利用，它就会促进肿瘤的进展并协助他们逃脱免疫系统的追捕。
TGF-β在很多肿瘤细胞中都是高表达的，而且高表达量往往预示着更坏的预后。TGF-β信号不仅促进肿瘤的生长和转移，还可以直接抑制T细胞和自然杀伤细胞（NK）的功能。
我们可以看到PD-1/PD-L1和TGF-β代表着被肿瘤细胞利用的两个独立又互补的免疫抑制机制。有意思的是，科学家们发现TGF-β的高表达和转移性黑色素瘤的PD-1抗体疗法的抗药性有关。因此同时靶向这两个系统或许可以克服肿瘤细胞对PD-1/PD-L1疗法的抗药性。
M7824就是基于PD-L1抗体avelumab构建的，只是在avelumab抗体的重链上连接了TGF-β受体的细胞外可溶性结合区域，这个区域可以和TGF-β特异性结合，从而达到双特异性的效果。
体外实验显示M7824可以高效特异的结合PD-L1和TGF-β的三个亚型，并且可以激活T细胞的活性。多种小鼠肿瘤模型也证实了M7824在体内的疗效：M7824让肿瘤体积在小鼠体内大幅度缩小，其疗效比单用PD-L1抗体或者TGF-β抗体要好很多。
在原发性乳腺癌小鼠模型中，M7824还显著的抑制了乳腺癌细胞的肺转移。在乳腺癌小鼠模型中长达218天的治疗期，M7824治疗组的小鼠无一死亡，相比较对照组21天的生存中位数，M7824给出了一条非常漂亮的生存曲线，并且在治疗期间成功的控制住了肿瘤的体积。
M7824对免疫系统的激活作用也得到了验证，带瘤小鼠的非特异性和特异性免疫均被激活。而起重要作用的细胞是CD8+ T细胞和NK细胞。如果将M7824和放疗或者其他化疗药物联用（奥沙利铂和氟尿嘧啶），疗效更佳。
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临床展望：1+1能否大于2
安进（Amgen）公司的Blinatumomab作为第一个双特异性抗体批准上市，该药物自提交申请到获得批准只用了短短两个月的时间，让这个领域迅速聚集了越来越多的目光。令人惊喜的是，和本文中M7824一样，双特异性抗体往往展现出了1+1>2的效果，无论在成药稳定性和疗效上都优于普通抗体。
苦于PD-1/PD-L1病人反应率低的苦恼，双特异性抗体药物或许可以部分解决这一尴尬的问题，并有望成为肿瘤治疗的一线药物。
目前M7824已经完成了多个一期临床试验，获得了不错的安全性指标，二期临床试验正在招募中。默克雪兰诺对M7824寄予厚望，希望借此加速进军肿瘤免疫治疗市场。
参考文献：
Enhanced Preclinical Antitumor Activity of M7824, a Bifunctional Fusion Protein Simultaneously Targeting PD-L1 and TGF-β, Y Lan et al.  Sci Transl Med 10 (424). 2018 Jan 17.
本期作者：任晓远
本科毕业于北京大学药学院，于瑞典卡罗林斯卡医学院获得硕士和博士学位。现就职于卡罗林斯卡医学院，从事抗肿瘤和抗生素药物研发相关课题，长期关注医药行业研发动态，同时担任北欧华人创新创业协会秘书长。
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