一封18个月前的邮件，搅动了一场涉及数亿美元的官司，给一场科学家之间的专利之争添加波澜。


打官司的两方是加州大学伯克利分校生物学家詹妮弗·杜德娜博士（Jennifer Doudna）和麻省理工学院博德研究所（Broad Institute）实验室主任张锋，他们争夺的对象是当前最为主流的基因编辑技术——被誉为“基因魔剪”的CRISPR-Cas9的专利。


基因编辑技术可以实现对DNA片段的敲除、加入等，在可预计的未来，将在治疗疑难杂症上大有市场。目前已有数个关于CRISPR的生物技术公司成立，涉及数亿元的风险投资。其中就包括张锋创立的、已经公开募股筹得9440万美元的公司Editas Medicine和杜德娜创立的、获得诺华两轮共计8500万美元投资的公司Intellia Therapeutics。


近日，一封来自张峰实验室前工作人员林帅亮倒戈的邮件被公开，让CRISPR的专利之争升级。这是一封带着求职意向的邮件，发送时间是2015年2月28日，收件人正是杜德娜。信中，林帅亮表示，仔细核对博德的专利申请文件后，他发现“张锋不仅对我不公平，对科学史也不公平”。林帅亮认为，张锋和丛乐（张锋当时的博士生）的实验数据是被误读和夸大的，“像一个笑话”。他向杜德娜谋求其实验室的职位，并表示如果需要可以提供当时的实验记录。


信件曝光后，当地时间8月17日，麻省理工学院博德研究所官网进行了回应，对林帅亮当时在张锋实验室时的情况进行介绍，指出林帅亮是在张锋的指导下进行了CRISPR研究，并表示在杜德娜发布论文前，张锋就已经开始了研究这一方向了。在回应中，博德研究所还质疑了林帅亮的动机：林是在美国签证过期的前夕，为了在其他实验室谋得职位而倒戈的。


在张峰实验室时，林帅亮的身份是北京大学、清华大学和北京生命科学研究所联合培养项目的博士生，经北京大学教授饶毅推荐，进入张峰实验室。对于自己也被卷入这一纷争，北大教授饶毅表示意外。不过饶毅表示，他对林帅亮的学术印象是正面的，因其对科学前沿很敏感。


在曝光的求职信中，林帅亮透露，自己从2011年10月开始在张峰实验室工作，当时是实验室中唯一一个着手研究CRISPR的人，而其他人都埋头于上一代的基因编辑技术TALEN。2011年10月至2012年6月，林帅亮在张锋实验室期间，正是张锋证明自己率先在人类细胞上进行CRISPR基因编辑的关键时期。林帅亮提到，2012年6月，因为母亲的手术和国内的博士学位，他选择回国。


正是在2012年6月，杜德娜和她的合作者瑞典于默奥大学的埃马纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）在线发表了关于利用原核生物的CRISPR系统在体外编辑试管中的DNA的论文。林帅亮说，张锋和丛乐是在看到杜德娜的论文后，在不告知林帅亮的情况下，迅速将研究方向转向了CRISPR，而在此之前的CRISPR实验并不成功。


在2013年以前，美国的专利归属实行的是先发明制度，谁更早地发现CRISPR，谁就获得专利归属。按照林帅亮的说法，张锋在CRISPR上取得进展是在杜德娜发表论文之后，现在的专利归属是“误归”。



林帅亮在2015年2月28日发给杜德娜的邮件，主题为“博德研究所的CRISPR专利以及申请贵实验室的职位”。CRISPR专利之争时间线回顾


林帅亮的版本和此前张锋公开表示的说法相矛盾。


据张锋此前接受美国媒体STAT的访谈中提到，2011年2月，他在一场研究报告中第一次接触到CRISPR，随即和丛乐决定跳过原核生物，直接在老鼠和人类的细胞中研究CRISPR系统的有效性，并在2012年春完成基础工作，但为有更重大的进展突破，暂时没有发表。


直到2012年6月，杜德娜发表论文，张锋实验室争分夺秒，在2012年10月向《科学》投稿，并在2013年1月3日在线发表。


专利之争也在那时拉开帷幕。科学专利一般在论文发表前夕开始申请。2012年5月25日，加州大学伯克利分校向美国专利与商标局提交了与CRISPR相关的专利申请。同年12月12日，张锋与博德研究所也向美国专利与商标局提交了申请，申请对象是在哺乳动物细胞的基因组上进行CRISPR-Cas9基因编辑这一方法。


尽管在申请时间上，张锋比杜德娜晚了近7个月，但由于专利申请周期长，杜德娜没有因此得势。反而，张锋通过缴纳70美元的快速审核通道，凭借能证明自己比杜德娜更早做出实验的实验记录本，在2014年4月15日，获得了美国专利与商标局关于CRISPR的第一个专利授权。专利权限包括在真核细胞或者任何细胞有细胞核的物种中使用CRISPR。这意味着张锋拥有在除细菌之外的所有生物，包括老鼠、猪和人身上使用CRISPR的权力。


但杜德娜和加州大学伯克利分校并没有就此让步，并一直积极寻找更多证据证明自己才是CRISPR的第一发现者。


CRISPR专利到底花落谁家算实至名归？张锋和杜德娜各有落脚点。杜德娜和加州大学伯克利分校认为，张锋只是诸多杜德娜论文的跟进者之一，将CRISPR运用到老鼠和人类细胞上只需要常规技术。但张锋一方的理由是：杜德娜只是预测CRISPR会在人类细胞上有效，自己是第一个将CRISPR运用到人类细胞中的人。


今年1月11日，美国专利与商标局宣布重启将CRISPR-Cas9关键专利授予博德研究所的决定。


对邮件风波的回应


邮件的公开，让科学界这场一波三折的专利之争又添了不少火药味。这不仅因为这是来自张峰实验室前工作人员的披露，更是因为，在2012年12月，张锋和博德研究所的CRISPR专利申请名单中，林帅亮在列。


2011年10月至2012月6月，在张峰实验室时，林帅亮的身份是北京大学、清华大学和北京生命科学研究所联合培养项目的博士生，经北京大学教授饶毅推荐，进入张峰实验室。离开博德研究所后，林帅亮在哈佛大学生物学家Norbert Perrimon实验室工作。据悉，林帅亮现在是加州大学旧金山分校医学院的博士后。


对于林帅亮在邮件中披露的信息，美国时间8月17日，博德研究所的发言人Lee McGuire在该研究所官网发文回应。文中对林帅亮当时在张锋实验室时的情况进行介绍，提到说，林帅亮是在张锋的指导下进行了CRISPR研究，并表示，大量证据显示，林帅亮的指控是错误的。


为证明这点，Lee McGuire列举了一系列张锋和林帅亮之间的邮件沟通，比如：2011年8月，张锋向其介绍了Cas9在基因编辑方面相关方面信息；2011年10月他向其解释tracrRNA在crRNA二聚体装载在Cas9过程中的重要性等；2011年11月，他承认由于未能完全遵循张锋等人设计的实验计划操作而导致了部分实验的失败。


针对专利的归属质疑，Lee McGuire反驳道，大量例子表明，在2011年初，杜德娜发表论文之前，张峰团队就已经成功设计出了在真核基因组上的CRISPR-Cas9系统。


此外，Lee McGuire对林帅亮发邮件的动机表示怀疑。Lee McGuire透露，2015年2月28日，正值林帅亮3月1日美国签证过期的前夕，林帅亮向杜德娜发送求职邮件，表示愿意提供更多关于博德研究所CRISPR实验的数据，并在3月2日，得到了加州大学旧金山分校的职位。


北京大学教授饶毅对媒体表示，对自己突然被卷入此事表示意外（林帅亮在邮件中提到自己是饶毅的学生），并透露林帅亮应该曾在他的实验室当过轮转学生，对林帅亮的学术印象是正面的，因其对科学前沿很敏感。


8月18日，林帅亮对饶毅表示，自己现在不方便接受采访，会在合适时候做公开说明。截至发稿前，林帅亮没有回复澎湃新闻的邮件询问。


此次双方披露的信息是否属实，有待美国专利与商标局的调查。
文章来源: 澎湃新闻
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